Нитраты длительного действия при стенокардии

Фармакологическая группа — Нитраты и нитратоподобные средства

Препараты подгрупп исключены. Включить

Описание

Нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств при различных формах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.). В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и, в итоге, вызывает вазодилатацию. К нитровазодилататорам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). В последнее время не только разработаны новые соединения и лекарственные формы органических нитратов, в т.ч. пролонгированного действия, но и уточнены и расширены показания к их применению, в частности, при сердечной недостаточности, разработаны объективные методы оценки их эффективности и способы преодоления толерантности. Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т.е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций.

Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы — тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов.

Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, так как они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта. Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы нитросорбида и его метаболита. Основным показанием для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида является часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов. Регулярный прием ретардированных форм нитросорбида и 5-мононитрата показан при сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка и митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии. Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.

Из-за значительной индивидуальной вариабельности эффекта, выражающейся в существенном колебании величин эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных современные программы лечения нитратами подразумевают обязательное использование объективных методов оценки его эффективности: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное мониторирование ЭКГ по Холтеру, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Наиболее часто контроль за лечением нитратами осуществляется по уровню АД , измеряемого на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ , а также по субъективной переносимости.

Частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, возникающая обычно в начале лечения, и тахикардия. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков, ментола или валидола в ряде случаев уменьшают выраженность головной боли. Еще один распространенный побочный эффект — постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста. У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам — состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия. Толерантность может появляться сразу после приема нескольких доз препарата и в этом случае обозначается как тахифилаксия. Ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени. Оно обусловлено тем, что при регулярном использовании в крови накапливаются их менее активные метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом за участки связывания. Кроме этого развитие толерантности к нитратам может быть связано с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в специфических участках гладкой мускулатуры сосудов, с которыми взаимодействуют нитраты, изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ. Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. При длительном применении лекарственных форм короткого действия ослабления их действия не наблюдается. При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, риск развития толерантности значительно возрастает. Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. Предложены способы прерывистого применения нитратов: назначение изосорбида динитрата не 4, а 2 раза в день — утром и днем, чтобы каждые сутки в течение 8–12 ч нитраты отсутствовали в крови. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая период, свободный от действия препарата. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Однако при этом возможно развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также временный переход на лечение молсидомином, назначение препаратов — донаторов сульфгидрильных групп (S-ацетилцистеин, каптоприл), хотя убедительные доказательства возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств в настоящее время отсутствуют.

Нитраты: список препаратов, особенности применения

Без препаратов из группы органических нитратов сложно представить терапию ишемической болезни сердца. Эти лекарства применяются для профилактики и снятия болевого синдрома за грудиной при стенокардии и инфаркте.

Классификация

К нитратам относят три препарата: нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбид-5-мононитрат. Иногда в эту же группу включают молсидомин. Хотя по структуре он и не является нитратом, механизм его действия также опосредуется через оксид азота и расширение сосудов.

По длительности действия эти лекарства делят на:

• короткодействующие (до 1 часа);
• умеренно пролонгированные (действуют 1-6 часов);
• значительно пролонгированные (от 6 до 24 часов).

В зависимости от путей поступления лекарства в организм различают формы нитратов:

• вводимые в полость рта (оральные): таблетки, аэрозоли, пластинки;
• принимаемые внутрь (пероральные): таблетки и капсулы;
• инъекционные: растворы для длительного медленного внутривенного введения.

В аптеках можно найти такие препараты нитратов:

• нитроглицерин: Нитро и Нитро Поль Инфуз (для в/в инфузий), Нитроглицерин, Нитрогранулонг, Нитрокор, Нитролонг, Нитроминт, Нитронг Форте, Нитроспрей, Нитроспринт, Перлинганит, Сустак Форте, пленки Тринитролонг;
• изосорбида динитрат: Динисорб, Изакардин, Изокет, Кардикет, Нитросорбид;
• изосорбида-5-мононитрат: Монизол, Моно Мак, Моно Ром Ретард, Монолонг, Моносан, Моночникве и Моночинкве ретард, Оликард 60 Ретард, Пектрол, Эфокс 20, Эфокс Лонг.

Названия с указаниями «лонг», «форте», «ретард» относятся к препаратам продленного действия.

Молсидомин продается под названиями Корватон, Сиднофарм и Диласидом.

Механизм действия

Нитраты вызывают расширение артерий сердца. Это увеличивает приток крови к миокарду и снабжение его кислородом. В результате боль или дискомфорт за грудиной проходят.

Кроме того, нитраты расширяют вены во всем организме. При этом они начинают вмещать больше крови. Это снижает количество крови, возвращающееся к сердцу, тем самым уменьшая нагрузку на него.

Такой эффект обусловлен высвобождением из этих соединений оксида азота, прямо расслабляющего сосудистую стенку.

Еще одно свойство этих лекарств – способность снижать склеивание (агрегацию) тромбоцитов и улучшение текучести крови. В результате такого комплексного действия сердце гораздо лучше переносит нагрузку, а ишемия миокарда возникает при более значительном усилии.

В среднем антиангинальное (противоболевое) действие нитратов сильнее, чем препаратов других групп. Однако у разных больных эффективность и длительность такого влияния существенно различаются. Так, одна и та же дозировка препарата у одного пациента действует в течение 8 часов, а у другого – лишь одного часа. Поэтому важен постепенный медленный подбор необходимой больному дозировки и режима приема лекарства.

Особенности применения нитратов с разной длительностью действия

Для снятия приступа стенокардии самое популярное средство – таблетки нитроглицерина, которые принимают под язык. При стенокардии они помогают в течение 1-3 минут. Если после приема нитроглицерина боль длится полчаса и больше, то это, скорее всего, кардиалгия или торакалгия (за исключением случаев инфаркта миокарда).

Если после приема 1-й таблетки боль за грудиной не прошла, через 5 минут нужно принять еще одну таблетку, а при отсутствии эффекта еще через 5 минут принять третью. Если это не помогло, нужно срочно вызвать «Скорую помощь».

Для снятия приступов удобнее, чем таблетки, применять аэрозоли Нитроспрей, Нитроминт. Во-первых, в баллончиках нитроглицерин не выдыхается и не теряет эффективность. Во-вторых, так он удобнее в применении. Наконец, мельчайшие капли аэрозоля быстрее всасываются в кровь, чем частички таблетки.

Пластинки Тринитролонг могут не только прекратить приступ, но и предотвратить его появление на срок до 5 часов. Поэтому их можно наклеивать на десну за 15 минут перед предполагаемой нагрузкой, например, походом в магазин.

Удобны пластыри с нитроглицерином:

• они обеспечивают равномерное поступление препарата в кровь в течение всего дня;
• нитроглицерин всасывается в кровь, не попадая в печень;
• на ночь пластырь можно убрать, что обеспечивает «безнитратное окно», в течение которого чувствительность клеток к нитроглицерину восстанавливается.

Существуют накожные формы изосорбида динитрата в форме аэрозоля. Его распыляют на кожу 1-2 раза в день, причем его эффект сохраняется до суток. Недостатком этой формы является быстрое «привыкание» и снижение эффективности. Поэтому такие накожные аэрозоли могут применяться лишь при нестабильной стенокардии в первые несколько дней болезни.

Пластинки изосорбида динитрата по 20 мг нужно помещать на десну трижды в день, а по 40 мг – два раза в сутки. Их действие более мягкое и постепенное, чем у таблеток.

Из таблетированных препаратов изосорбида динитрата наиболее распространен нитросорбид, а также формы продленного действия (Кардикет-ретард).

Изосорбид-5-мононитрат действует дольше, чем динитрат, но его эффект слабее. Поэтому необходима большая дозировка. Используются ретардные формы 1 раз в день в дозировке как минимум 50 мг.

Толерантность и синдром отмены

При постоянном уровне нитратов в организме коронарные артерии постепенно перестают на них реагировать, и эффект лекарств исчезает. Основной способ преодоления толерантности к нитратам – создание «безнитратного окна», то есть промежутка, когда в крови нет этого препарата. Например, обычные таблетки для этого назначают не 4 раза в день, а 2-3 раза. Важным способом профилактики толерантности является использование пролонгированных форм изосорбида-5-мононитрата.

В клинике часто используют «спорадическое» применение нитратов, когда их назначают перед планируемой физической нагрузкой.

Основной опасностью, связанной с прерывистым режимом приема, является синдром отмены. Он возникает при резком прекращении поступления нитратов. Например, после завершения внутривенного введения или отклеивания кожного пластыря возможно учащение и усиление приступов боли за грудиной.

Для профилактики синдрома отмены желательно использовать пролонгированные формы, прием которых можно назначать 1 раз в день.

Учитывая высокую эффективность этой группы лекарств, а с другой стороны – феномены привыкания и отмены, нитраты при ИБС назначают только тем больным, которые не могут без них обойтись.

Нитраты при ИБС

При стабильной стенокардии каждый больной легко предсказывает, сможет ли он перенести какую-то нагрузку, или она вызовет боль. Поэтому при I-II функциональных классах стенокардии нитраты назначаются только перед нагрузкой для предотвращения приступа. При этом используется обычный нитросорбид, назначать продленные формы нет необходимости.

При частых приступах, соответствующих III-IV функциональным классам, лучше назначить продленный изосорбида динитрат (например, Кардикет-ретард) 2 раза в день.

При ночных симптомах показано назначение изосорбида-5-мононитрата в дозе 40-60 мг 1-2 раза в день.

При инфаркте миокарда или нестабильном течении назначается длительная медленная внутривенная инфузия нитроглицерина. При этом необходимо каждый час контролировать уровень АД, и при его снижении до 110 мм рт. ст. и ниже уменьшать скорость введения или на время приостанавливать инфузию.

Активность нитратов усиливается при их одновременном применении с антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем), бета-блокаторами, ингибиторами АПФ.

Побочные эффекты и противопоказания

Вероятные побочные эффекты:

• развитие толерантности;
• головная боль, головокружение;
• покраснение лица;
• учащение сердцебиения;
• снижение давления, обморок.

Нитраты увеличивают риск обморока у больных с гипертрофической кардиомиопатией и тяжелым аортальным стенозом. Они противопоказаны при таких сопутствующих заболеваниях:

• любые формы шока и коллапса со снижением систолического давления менее 100 мм Hg, диастолического – менее 60 мм Hg;
• инфаркт миокарда со снижением АД;
• констриктивный вариант перикардита;
• сердечная тампонада;
• отек легких, вызванный ядовитыми газами или другими отравляющими веществами;
• повышенное внутричерепное давление (геморрагический инсульт, травма мозга);
• закрытоугольная глаукома, сопровождающаяся высоким внутриглазным давлением;
• индивидуальная непереносимость.

Список нитратов быстрого и пролонгированного действия: механизм действия, показания и противопоказания, побочные действия

Из статьи вы узнаете о препаратах из группы нитратов, механизме действия, показаниях, противопоказаниях к приему, побочных эффектах, взаимодействии с другими лекарствами, толерантности и синдроме отмены.

Описание, механизм действия нитратов

Нитраты (нитровазодилататоры) – это лекарственные препараты, способные расширять сердечные артерии, купируя приступ ишемической боли.

Растворы органических веществ этого типа стали использоваться в лечении стенокардии еще в конце XIX века, а уже в начале ХХ столетия медицинская практика получила первые капсульные препараты, таблетки под язык. Недостатком лекарств был кратковременный антиангинозный эффект. В конце 70-х годов прошлого века удалось синтезировать нитраты пролонгированного действия для лечения стенокардии, тем самым решив существующую проблему.

Механизм действия нитратов складывается из купирования спазма сосудов и снятия боли. Суть – расслабление гладких мышц сосудистой стенки, увеличение просвета коронарных артерий, доставка необходимого питания и кислорода к миокарду. Для этого нитраты способны:

• стимулировать работу коллатералей, по которым к сердцу доставляется дополнительный объем питательных веществ, предупреждая риск гипоксии и ишемии;
• проявлять вазодилаторный эффект, уменьшая периферическое сопротивление крови, за счет чего падает нагрузка на сердечную мышцу;
• расширять вены, что снижает венозной кровоток, компенсаторно улучшая кровоток в коронарах, снижая нагрузку на желудочки, улучшая сократительную способность кардиомышцы.

Попадая в организм человека нитраты мгновенно отдают группу NO (оксид азота), которая стимулирует синтез специального фермента – гуанилатциклазы, вызывает повышения концентрации гуанозинмонофосфата – нуклеотида, входящего в состав РНК.

Кумуляция этого вещества в сосудистых клетках приводит к расслаблению гладких мышц везде, где они присутствуют: коронарные артерии, бронхи, система мочевыделения, пищеварения. Одновременно с этим нитраты блокируют связь периферии и головного мозга: симпатическая система теряет контроль над сосудами и сердцем, спазм коронаров становится невозможным.

Болеутоляющий эффект поддерживается гемодинамической разгрузкой миокарда, что уменьшает потребность сердца в кислороде. Широкий просвет артерий в сочетании с минимизацией сопротивления при сердечном сокращении облегчает работу миокарда. Расширение вен при этом гарантирует ограничение возврата венозной крови к сердцу.

Применение нитратов балансирует электролитный состав крови, стимулирует дыхательные ферменты, улучшает состояние проводящей системы сердца, предупреждая аритмии. Помимо этого, препараты снижают давление в легочном круге кровообращения, купируя левожелудочковую недостаточность. Лекарства способны снижать склеивание эритроцитов, улучшая текучесть крови, давая возможность сердечной мышцы проще справляться с непривычной или чрезмерной для нее нагрузкой.

Переносимость и чувствительность к нитратам у пациентов строго индивидуальна. Одним достаточно таблетки для решения возникших проблем, которая не вызывает никаких неприятных ощущений. Другие страдают сильными приступами головных болей после приема минимальной дозы нитратов, что делает прием препаратов проблематичным, требует поиска альтернативы.

Длительность ангинального эффекта колеблется от часа до восьми. Поэтому очень важен правильный, неторопливый подбор нужного лекарства врачом для каждого пациента.

Классификация

Существует несколько подходов к классификации нитратов. Все препараты делят по активному действующему веществу на три группы:

1. Группа нитроглицерина.
2. Изосорбида моно- и динитрата.
3. Нитроподобные средства.

По продолжительности болеутоляющего действия на:

• короткие, длительность купирования приступа боли – до 1 часа;
• средние – от одного до шести часов;
• пролонгированные – до суток.

По фармакологическим формам на:

• точка приложения – полость рта: таблетки под язык, жидкие капсулы, пластинки, аэрозоли;
• пероральные, поступающие внутрь организма через рот: таблетки и капсулы;
• ампульные растворы: для внутривенных или внутримышечных инъекций.

Показания к назначению

Основным показанием для использования нитратов является ангиоспазм сердечных артерий, ишемия, гипоксия миокарда. Сравнительно недавно лекарства применялись в дифференциально диагностических целях: с помощью Нитроглицерина отличали инфаркт миокарда от стенокардии (приступ кардиалгии купировался нитратами, развивающийся инфаркт – нет). Сегодня для диагностики ОИМ существуют более точные инструментальные и лабораторные методики, но при оказании первой помощи сердечникам по-прежнему нет лучшей альтернативы, чем Нитроглицерин или его аналоги.

Нитраты рекомендованы к приему при:

• ишемии миокарда любого генеза (для профилактики приступа стенокардии – перед планируемой нагрузкой, для лечения – первая помощь);
• левожелудочковой недостаточности;
• гипертоническом кризе;
• острой сердечной недостаточности (профилактика или купирование отека легких);
• ХСН;
• аритмиях на фоне ухудшения трофики сердечной мышцы;
• комплексном лечении или профилактике тромбозов, тромбофлебитов.

Список препаратов разной длительности действия

Нитраты выпускаются в разных лекарственных формах: от таблеток, инъекций до трансдермальных или защечных пластинок. От формы препарата напрямую зависит продолжительность действия:

• сублингвальные таблетки, капсулы, гранулы (срок годности истекает через два месяца с момента открытия флакона) или аэрозоли (в баллончике присутствует фреон – экологически опасное вещество, но больших преимуществ перед таблетками не отмечено) предназначены для быстрого купирования приступа стенокардии;
• таблетки, капсулы для приема внутрь, растворы для инъекций – используют в схеме терапии ИБС, сердечной недостаточности.

Нитраты с эффектом действия до часа

Сюда относят препараты на основе нитроглицерина, изосорбида мононитрата и динитрата.

Инфузии нитроглицериновых нитратов рекомендованы при нестабильной стенокардии, ОИМ. Способ введения – капельница с постепенно увеличивающейся скоростью вливания. Обязателен контроль систолического давления (не менее 90 единиц). Боль проходит через пару минут. Поддерживающее введение продолжают до 10 часов.

К нитратам такого действия для профилактики приступа стенокардии или его снятия относят:

• Нитроглицерин – сублингвальные таблетки (16 рублей), капсулы (10 рублей) и аэрозоли (предпочтительны при сухости во рту – 113 рублей);
• Перлинганит – сублингвальные таблетки (729 рублей);
• Карниланд – капли под язык (118 рублей);
• Нитрокор – сублингвальные таблетки (57 рублей);
• Нитроминт – спрей под язык (146 рублей);
• Нитроспрей – нитрат в аэрозоли (103 рубля);
• Изокет – периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды (909 рублей);
• Изосорбида динитрат – таблетки под язык (29 рублей);
• Изосорбид мононитрат – таблетки – 52 рубля, капсулы – 102 рубля.

Нитровазодилататоры, действующие до 6 часов

Нитраты этой группы представлены периферическими вазодилататорами, влияющими преимущественно на вены. Препараты демонстрируют болеутоляющий и противоангиоспастический эффект за счет:

• уменьшения давления в легочном круге кровотока;
• купирования гипоксии;
• перераспределения коронарного тока крови, расширения самих коронаров;
• повышения толерантности к физическим нагрузкам;
• снижения нагрузки на левый желудочек;
• расслабления гладких мышц;
• балансировки электролитов;

При попадании в организм часть дозы лекарств начинает действовать уже через 10 минут, тогда как другая – всасывается в кровоток медленно, гарантируя продление терапевтического эффекта нитратов еще на 6 часов.

Такие лекарства уместны только для профилактики приступов стенокардии. Это ретардные средства на основе нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата для приема внутрь, которые выпускаются в разных формах и дозировках, что помогает легко корректировать количество препарата на прием. Примером могут служить:

• Нитроглицерин ретард (Глицеролтринитрат) – 80 рублей;
• Изокет ретард – 394 рубля;
• Нитродурат – 140 рублей;
• Нитросорбит – 40 рублей;
• Нитрогранулонг – 60 рублей.

Кроме того, есть буккальные пластинки или таблетки-аппликаторы. Эти нитраты предназначены для купирования стенокардических болей или предупреждения повторных приступов на протяжении последующих 5 часов. Нитраты этой группы обладают самой высокой биодоступностью. К ним относят:

• Тринитролонг – 55 рублей;
• Сустабуккал – 75 рублей;
• Динитросорбилонг – обеспечивает терапевтический эффект на протяжении более 10 часов (66 рублей):
• Дикор Лонг – 70 рублей.

Нитраты с эффективностью до суток

Нитраты пролонгированного действия – трансдермальные пластыри и спреи для купирования стенокардических приступов начинают действовать через полчаса, а заканчивают – через сутки. Препараты не очень популярны у пациентов из-за местного раздражающего действия на кожу, быстрого привыкания и дороговизны. Сюда включены:

• Минитрон (Нитрокор) – 50 рублей;
• Нитродерм – 1860 рублей;
• Нитродур – 330 рублей;
• Нитро-лор – 41 рубль;
• Нитроминт – 132 рубля;
• Изодинит – 100 рублей

Противопоказания

Прием нитратов ограничен во многих случаях. Прежде всего, это таки распространенные патологические состояния, требующие экстренного вмешательства, сопряженные с риском для жизни. Например:

• сосудистый коллапс с падением артериального давления ниже 90 мм рт. ст.;
• кардиогенный шок;
• резкое падение артериального давления;
• приступ ишемии миокарда;
• травма головы;
• высокое внутричерепное давление;
• ОНМК;
• глаукома в закрытоугольной форме;
• малокровие;
• отек легких;
• неконролируемая аритмия:
• гиперчувствительность к препаратам.

Нитраты рекомендуются с осторожностью пациентам, у которых диагностирован атеросклероз сосудов головного мозга. При беременности препараты этой группы могут вызвать внутриутробную гибель плода. Грудное вскармливание предполагает отказ от нитратов или перевод младенца на искусственные смеси, поскольку, проникая в грудное молоко, лекарства вызывают расстройства гемодинамики у малыша, метгемоглобинемию.

Побочные эффекты

Побочные эффекты при использовании нитратов тоже не редкость. Их условно можно разделить на две группы: часто встречающиеся и наблюдающиеся в исключительных случаях. В первую группу включены:

• сосудистые пульсации, мигрень;
• гипотония, ВСД;
• ортостатический коллапс;
• учащенное сердцебиение;
• замедление пульса при внутривенных инфузиях;
• пунцовость лица;
• быстрое привыкание к препаратам;
• синдром отмены;
• симптомы интоксикации;
• загрудинный дискомфорт;
• гипоксия с синюшностью носогубного треугольника (угроза жизни).

К редким побочным эффектам от приема нитратов относятся:

• высокое внутриглазное давление;
• кожные сыпи;
• диспепсия;
• метгемоглобинемия.

Толерантность и синдром отмены

Синдром толерантности становится бичом современной консервативной терапии. Фармакологические препараты, обладающие первоначально прекрасным терапевтическим эффектом, со временем практически перестают давать результаты от их назначения. Так происходит, например, при использовании антибиотиков из-за привыкания микробов к активным действующим антибактериальным веществам. С коронарными артериями происходит нечто подобное: сосуды перестают расширяться в ответ на применение нитратов.

Фармакологи нашли выход из этого положения. Ученые предложили создавать, так называемое, «безнитратное окно». Это промежуток времени, когда в кровотоке отсутствуют нитраты. Организм успевает «взбодриться». Например, вместо четырехкратного приема препарата, сделать его трехкратным, больше использовать ретардные, пролонгированные формы (сегодня синтезирована уже основа в виде изосорбида-5-мононитрата).

«Безнитратное окно» при его чрезмерном использовании имеет и обратную сторону. Частый перерыв в приеме нитратов влечет за собой синдром отмены. Например, Нитроглицерин и его производные широко используются в профилактических целях. Но это не что иное, как прерывистый способ введения препарата в организм. Прием нитратов осуществляется только перед физической нагрузкой. Причем применяют препараты пролонгированного действия.

Организм успевает привыкнуть к ним, а резкая отмена нитратной защиты провоцирует загрудинный дискомфорт с непредсказуемым развитием приступа. Поэтому в целях профилактики нитраты назначают только тем пациентам, у которых без применения лекарств приступ стенокардии неизбежен. Подбирают препараты с однократным приемом.

Нитраты при ишемии сердца

Варианты использования нитратов при ИБС разные. Стабильная стенокардия, например, коррелируется функциональными классами. При 1-2 ФК нитраты принимают только перед физической нагрузкой, в использовании сложных форм нет необходимости. ФК III-IV предполагают назначение пролонгированных средств (Кардикет-ретард, дважды/сутки). При ночных симптомах показано назначение изосорбида-5-мононитрата (по 40 мг дважды/день).

Инфаркт или нестабильная стенокардия требуют большой осторожности. Применяется капельное введение нитратов под постоянным контролем уровня АД. Активность нитровазодилататоров усиливается в присутствии антагонистов кальция (Верапамил, Дилтиазем, Норваск), бета-блокаторов (Беталок, Пропранолол, Обзидан), ингибиторов ангитензина (Лозартан, Телмисартан, Расилез).

Взаимодействие с другими лекарствами (возможность комбинированного лечения)

Распространенность ИБС, стенокардии напряжения, покоя, других форм сердечно-сосудистой патологии автоматически предполагает включение нитратов в схему комплексной терапии или комбинированного лечения. При этом следует учитывать способность других лекарств снижать АД, что нежелательно при сочетании с нитратами. К средствам, способным вызывать гипотонию, относят:

• препараты, стимулирующие потенцию (Силденафил, Виагра, БестДжек);
• производные барбитуровой кислоты (Фенобарбитал, Барбитал, Гексобарбитал), в свободном доступе лекарств нет;
• опиоиды (Налорфин, Пентазоцин, Бупренорфин);
• трициклические антидепрессанты (ТАЦ) – Азафен, Амитриптилин, Фторацизин;
• гипотензивные средства (Ренитек, Эналаприл, Кардосал, Лизиноприл, Квинаприл).

Аналогичным действием обладает этиловый спирт. Негативным может быть комбинация нитратов с гистамином, ангиотензином, карбахолином, фенилэфрином, атропин (М-холиноблокаторами), стимуляторами ЦНС, гормонами.

Роль нитратов в лечении ишемической болезни сердца на современном этапе

Нитраты — одна из самых «старых» групп препаратов, использующихся в кардиологии: нитроглицерин для купирования приступов стенокардии начали применять еще в 1879 году. Длительное время нитраты применяли только в виде лекарственных форм, обладающих небол

Нитраты — одна из самых «старых» групп препаратов, использующихся в кардиологии: нитроглицерин для купирования приступов стенокардии начали применять еще в 1879 году. Длительное время нитраты применяли только в виде лекарственных форм, обладающих небольшой продолжительностью действия. С середины ХХ века стали доступны и препараты пролонгированного действия. Об эффективности последних и целесообразности их использования долгое время шли оживленные споры, однако некоторые проблемы, связанные с назначением нитратов пролонгированного действия, не решены до сих пор.

Классификация нитратов и механизм их действия

Нитраты различаются по своей химической структуре. В настоящее время используют три препарата: нитроглицерин (или глицерила тринитрат), изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат. Эти лекарственные средства принято называть органическими нитратами. Механизм их действия един: в результате сложных биохимических реакций все эти препараты превращаются в оксид азота (NO), вещество, представляющее собой так называемый эндотелиальный релаксирующий фактор. Различия между тремя названными выше нитратами заключаются лишь в длительности их эффекта: нитроглицерин обладает самой короткой продолжительностью действия (15—20 мин), изосорбида динитрат, назначаемый в обычных таблетках, действует 3—5 ч, изосорбид-5-мононитрат, назначаемый в обычных таблетках, — 5—7 ч. Лекарственные формы этих же препаратов пролонгированного действия соответственно обладают более длительным эффектом.

Нитраты легко проникают через любую слизистую оболочку, а также через кожу, поэтому их выпускают в многочисленных лекарственных формах: таблетки под язык, таблетки или пластинки для аппликации на десну, аэрозоли, таблетки и капсулы для приема внутрь, различные формы для аппликации на кожу, растворы для внутривенного введения.

Удобно классифицировать нитраты по продолжительности действия. Условно их подразделяют на препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч), к которым относят в первую очередь таблетки нитроглицерина для приема под язык и аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, препараты умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч), к которым относят обычные таблетки изосорбида динитрата, изосорбид-5-мононитрата, нитроглицерина, препараты значительно пролонгированного действия (более 6 ч), такие как специальные таблетки и капсулы изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард), а также трансдермальные лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата.

Показания к назначению нитратов

Нитраты обладают отчетливым антиангинальным, или, точнее, антиишемическим эффектом, то есть способностью предотвращать появление ишемии миокарда или снижать ее выраженность. Поэтому эти препараты используют для лечения всех видов стенокардии: стабильной стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, вариантной стенокардии. Нитраты никак не влияют на течение ишемической болезни сердца, поэтому назначать их с профилактической целью бессмысленно. В ряде исследований (в частности, ISIS-4 — Fourth International Study of Infarct Survival [1]) было показано, что нитраты не оказывают никакого влияния на прогноз жизни больных с высоким риском осложнений, например у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Для улучшения прогноза жизни у таких больных используются другие препараты, в первую очередь β-адреноблокаторы. До сих пор отсутствуют данные относительно того, влияют ли нитраты на долговременный прогноз жизни у пациентов со стабильной стенокардией напряжения.

Ранее нитраты активно использовались для лечения застойной сердечной недостаточности, однако в настоящее время, после широкого внедрения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, их роль в терапии этого заболевания существенно уменьшилась. Нитраты продолжают активно использовать в острой фазе инфаркта миокарда, однако их способность влиять на обширность инфаркта доказать не удалось.

Нитраты в сравнении с другими антиангинальными препаратами

Нитраты, наряду с β-адреноблокаторами и антагонистами кальция, входят в состав основных антиангинальных препаратов. По выраженности антиангинального эффекта они, по крайней мере, не уступают антагонистам кальция и β-адреноблокаторам, а по некоторым данным даже превосходят их. Так, в ходе исследования КИАП (Кооперативное изучение антиангинальных препаратов), проводившегося у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения 2–3-го функционального класса, ставилась задача выбрать наиболее эффективный антиангинальный препарат для каждого из участвовавших в исследовании пациентов. Чтобы оценить результат, использовали пробы с дозированной физической нагрузкой. Было показано, что для 27% больных самыми эффективными антиангинальными препаратами являются нитраты, для 19% — антагонисты кальция, для 11% пациентов — β-адреноблокаторы. В остальных случаях эффективность разных групп препаратов была примерно одинаковой [2].

Нитраты удобно комбинировать с β-адреноблокаторами, а также с так называемыми уменьшающими пульс антагонистами кальция — верапамилом и дилтиаземом. Вместе с тем комбинация нитратов с дигидропиридиновыми антагонистами кальция не только не обеспечивает никаких преимуществ, но даже увеличивает риск побочных и нежелательных эффектов.

Как практическому врачу контролировать эффективность терапии нитратами

Действие нитратов проявляется улучшением переносимости физической нагрузки, сопровождающимся уменьшением признаков ишемии миокарда. Поэтому лучший способ объективизировать действие нитратов (как и других антиангинальных препаратов) — проведение проб с дозированной физической нагрузкой (на тредмиле или велоэргометре) на фоне действия препаратов и сравнение полученных результатов с теми показателями, которые имели место до назначения нитратов. Однако практика показывает, что такие пробы проводятся достаточно редко.

Существует и косвенный признак, позволяющий оценить действие нитратов: показано, что эффективные дозы этих препаратов вызывают снижение систолического АД на 15—20 мм рт. ст. Поэтому врач может легко оценить эффективность их действия, измерив систолическое АД до назначения нитрата и затем в тот период, когда воздействие препарата должно быть максимальным (то есть через 5—10 мин после приема лекарственных форм короткого действия либо через 1—2 ч после приема лекарственных форм пролонгированного действия).

Противопоказания к назначению нитратов

Противопоказаний к назначению нитратов немного. Согласно официальным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, относительными противопоказаниями к назначению нитратов служат гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (нитраты при этом заболевании могут влиять на увеличение степени обструкции выносящего тракта левого желудочка и выраженность митральной регургитации и за счет этого вызвать появление пресинкопе или синкопе). Такое же воздействие нитраты могут оказать на больных с выраженным аортальным стенозом [3].

Нитраты с осторожностью применяют при сниженном артериальном давлении (АД), однако четких рекомендаций относительно нижней границы показателя АД, при котором назначение нитратов противопоказано, не существует. Не рекомендуется прием нитратов при повышенном внутричерепном давлении. Глаукома, вопреки бытовавшему ранее мнению, противопоказанием к назначению нитратов не является.

Проблемы, возникающие при лечении нитратами

Побочные эффекты нитратов немногочисленны. В первую очередь к ним следует отнести головную боль, которая при первом приеме нитратов возникает более чем у половины больных. В случае продолжения приема нитратов интенсивность головной боли обычно существенно уменьшается либо проходит вовсе. Однако у некоторых больных, даже при регулярном приеме нитратов, головная боль сохраняется, а все попытки «приучить» таких пациентов к действию нитратов кончаются неудачей. Этим больным, по-видимому, вообще не стоит назначать нитраты пролонгированного действия, ограничившись приемом лекарственных форм короткого действия. Удобнее всего с этой целью использовать аэрозоли нитратов (например, аэрозоль нитроглицерина — нитроминт).

При регулярном применении нитратов их эффект может существенно ослабевать, а иногда даже сходить на нет; в таких случаях говорят о развитии привыкания (или толерантности) к нитратам. Выраженность привыкания к нитратам у разных больных различна, однако в среднем вероятность развития толерантности прямо пропорциональна длительности нахождения препарата в организме.

Привыкание к нитратам — обратимое явление. После выведения нитратов из организма чувствительность к ним вскоре восстанавливается. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов, предусматривающий создание в течение суток так называемого «периода, свободного от действия нитратов». Считается, что для того, чтобы привыкание к нитратам не развивалось, продолжительность этого периода в течение суток должна составлять 6—8 ч.

Недостаток прерывистого назначения нитратов — невозможность поддерживать терапевтическую эффективность в течение 24 ч (правда, у большинства больных в этом нет никакой необходимости, см. ниже). Кроме того, в период, свободный от действия нитратов, возможно развитие так называемого синдрома рикошета, развивающегося в ответ на быстрое исчезновение препарата из организма и являющегося частным случаем синдрома отмены. При использовании длительно действующих лекарственных форм нитратов, назначаемых внутрь, синдром рикошета обычно не развивается, так как концентрация препарата в организме в этом случае уменьшается достаточно плавно.

Как назначать нитраты в клинике

Для того чтобы максимально реализовать благоприятное действие нитратов и снизить риск развития побочных и нежелательных эффектов, эти препараты назначают дифференцированно, учитывая тяжесть ИБС и особенности ее течения у конкретного больного [4]. «Шаблонное» назначение нитратов (по 1 таблетке 3 раза в день), нередко практикующееся и по сей день, не позволяет полностью реализовать их терапевтические свойства и чревато развитием осложнений.

Для того чтобы выявить необходимость назначения нитратов и разработать конкретную схему их приема, следует определить, имеется ли у больного стенокардия, и выявить ее функциональный класс. Для этого используют опрос по стандартной схеме [3]. Для документации ишемии миокарда желательно проведение пробы с физической нагрузкой.

Если у больного даже при наличии доказанной ИБС (например, перенесшего ранее инфаркт миокарда) отсутствует стенокардия и нет признаков ишемии миокарда при дозированной физической нагрузке, то в регулярном применении нитратов нет никакой необходимости. Таким больным целесообразно рекомендовать иметь при себе нитраты короткой продолжительности действия (удобнее всего использовать для этого нитраты в аэрозольной форме) — на случай возникновения ангинозных болей.

При наличии стенокардии во всех случаях, когда это возможно, нитраты назначают прерывисто, чтобы максимально уменьшить риск развития привыкания. При нетяжелой стенокардии (1-го или 2-го функционального класса), когда приступы возникают предсказуемо, только при физической нагрузке, нитраты назначают в виде лекарственных форм короткого или умеренно пролонгированного действия и только в тех случаях, когда возникает ситуация, способная спровоцировать приступ стенокардии. Для этого подходят формы препаратов с быстрым началом действия — аэрозоли нитроглицерина (например, упоминавшийся ранее препарат нитроминт) или изосорбида динитрата, лекарственные формы нитроглицерина для аппликации на десну, обычные таблетки изосорбида динитрата (нитросорбид). Преимущество аэрозолей нитратов заключается еще и в удобстве их применения, а также в хорошей сохранности препарата, которую обеспечивают эти лекарственные формы.

При более тяжелом течении стенокардии, когда приступы возникают чаще, при меньшей физической нагрузке, а также в покое нитраты назначают в виде лекарственных форм пролонгированного действия, при этом, если возможно, также стараются в течение суток создать период, свободный от действия нитратов. При стенокардии 3-го функционального класса нитраты применяют таким образом, чтобы обеспечить постоянный эффект в течение дня. Для этого назначают либо обычные таблетки изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата 3—4 раза в день, либо (что удобнее) таблетки изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард) значительно пролонгированного действия 1 раз в день утром.

При стенокардии 4-го функционального класса нитраты приходится назначать таким образом, чтобы обеспечить постоянное воздействие препарата в течение всего дня. Для этого назначают лекарственные формы изосорбида динитрата либо изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард) значительно пролонгированного действия 2 или даже 3 раза в день. Следует помнить, что при таком способе назначения нитратов риск развития привыкания к ним особенно высок.

Заключение

Таким образом, роль нитратов в лечении больных ИБС по-прежнему высока, однако лишь дифференцированный подход к их назначению, базирующийся на умении правильно поставить диагноз и знании клинической фармакологии, поможет добиться желаемого результата.

С. Ю. Марцевич, доктор медицинских наук, профессор
ГНИЦ профилактической медицины
МЗ РФ, Москва

Литература

1. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: A randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. 1995; 345: 669-685.
2. Metelitsa V. I., Kokurina E. V., Martsevich S.Y. Individual choice and long-term administration of the antianginal drugs for secondary prevention of ischemic heart disease: problems, new approaches // Sov. Med. Rev. A. Cardiology. 1991; 3: 111-134.
3. ACC/AHA/ACP-ACIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Amer. Coll. Cardiol. 1999; 33: 2092-2198.
4. Марцевич С. Ю. Дебюты ишемической болезни сердца: стратегия диагностики и лечения//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002; 1: 76-83.

Немного статистики

По данным исследования Comcon, проведенного в октябре 2001 года, более 60% российских терапевтов поликлиник назначают ментолсодержащие препараты для купирования приступа стенокардии. При этом 42% врачей считают подобную терапию высокоэффективной. В то же время ведущие зарубежные и отечественные ученые-кардиологи считают такую терапию не только неэффективной, но и опасной. Поскольку назначение подобной терапии приводит в конечном счете к задержке в устранении острой ишемии и может быть причиной ее перехода в необратимую форму — инфаркт миокарда. На современном этапе препаратом выбора для лечения приступа стенокардии является нитроглицерин в форме аэрозоля.

Оликард 40 ретард в лечении стенокардии

Оликард 40 ретард — единственный отечественный мононитрат.

Оликард 40 ретард представлен в уникальной галенической форме — капсулы, содержащие микросферы с постепенным высвобождением активного вещества, что обеспечивает длительный терапевтический эффект и отсутствие толерантности.

Нитраты длительного действия при стенокардии

Препараты ИСДН (нитросорбид, кардикет и др.).
20 мг – минимальная эффективная доза при приеме внутрь (5 и 10 мг ИСДН позволяют достигнуть терапевтической концентрации в крови только при сублингвальном приеме). С этой дозы обычно начинают лечение. Антиангинальное действие ИСДН нарастает с увеличением дозы. Поэтому при недостаточном терапевтическом эффекте целесообразно увеличивать разовую дозу ИСДН до 30-40-60 мг (рис.3). Ориентировочная дозировка ИСДН при стенокардии разной выраженности представлена в таблице 1. Хорошо известно, что больные по-разному реагируют на равные дозы одного и того же препарата. Тем не менее, индивидуальная чувствительность игнорируется, и препараты обычно назначаются шаблонно, по 1 таблетке 3-4 раза в день. Следует учитывать, что выбор дозы ИСДН определяется не только тяжестью стенокардии, но и состоянием гемо-динамики. Больные с повышенным давлением наполнения левого желудочка (ДНЛЖ) хорошо переносят нитропрепараты: наращивание дозы нитратов сопровождается снижением периферического сопротивления в большом круге и возрастанием ударного выброса, АД не изменяется. У пациентов же с нормальным или сниженным ДНЛЖ в результате венозной дилатации под воздействием нитратов и ухудшения наполнения левого желудочка снижается ударный выброс, систолическое АД, периферическое сопротивление не меняется или несколько возрастает. Чтобы определить у конкретного больного максимальную эффективную дозу нитратов, рекомендуется, измерив исходное систолическое АД, дать препарат и повторить измерение через 1-2 часа, на пике проявления гемодинамического действия препарата. Если систолическое АД снижается на 10-15 мм.ртст., то эту дозу следует считать максимальной для данного пациента. Дальнейшее ее увеличение обычно не дает прироста антиангинального эффекта, а вероятность проявления побочных эффектов становится высокой. Если снижения не произошло и отсутствуют побочные эффекты, для усиления антиангинального действия разовую дозу следует увеличить.

Таблица 1 Ориентировочная дозировка ИСДН при лечении больных стенокардией

Если же выраженность достигнутого антиангинального эффекта удовлетворяет врача и больного, то не обязательно продолжать наращивание дозы, даже если снижения АД не произошло. Признаки левожелудочковой недостаточности (одышка при приступах, ЭКГ признаки перегрузки левого предсердия и желудочка) устраняются более быстро и надежно при приеме 40 и 60 мг ИСДН (см рис). Венозная система максимально расширяется уже после приема 20 мг ИСДН (рис. 4).

Расширение артерий начинается при относительно небольших дозах нитратов и нарастает по мере увеличения дозировки. Прогрессивное уменьшение постнагрузки облегчает выброс крови левым желудочком, ведет к уменьшению застоя и возрастанию скорости циркуляции крови в малом круге кровообращения, увеличению жизненной емкости легких. Лечение больных с небольшой частотой приступов стенокардии (менее 10 в сутки) начинают с разовой дозы ИСДН 20 мг. При недостаточной эффективности разовая доза наращивается: 30, 40, 60 мг.

При большей частоте приступов терапию обычно начинают с разовой дозы 40 мг. У пациентов со стенокардией и признаками ЛЖ недостаточности чаще применяется разовая доза 60 мг.
Кратность приема препарата определяется длительностью его действия и продолжительностью временного интервала, на протяжение которого необходимо обеспечить повышение толерантности к нагрузке. С увеличением дозы ИСДН отмечается нарастание не только выраженности, но и длительности антиангинального действия. Анти-ангинальное действие после однократного приема кардикета 20 отчетливо выражено на протяжении 5 часов. Продолжительность антиангинального действия кардикета 40 составляет в среднем 6,5, а кардикета 60 – 8 часов. Исходя из потребности кратность приема кардикета может составлять от 1 до 5 приемов в сутки. Суточная доза при необходимости может достигать 200-240 мг.
Кардикет-120 представляет собой отличную от кардикета 20,40 и 60 лекарственную форму. Принипиальное отличие препарата в том, что он содержит две фракции: быстро растворимую, обеспечивающую уже через 20 минут достижение терапевтической концентрации в крови, и поддерживающую, замедленное высвобождение которой пролонгирует его действие. Двухфазное высвобождение ИСДН из этой лекарственной формы обеспечивает стабильную концентрацию препарата в крови и антиангинальное действие на протяжение 14-15 часов, постепенно исчезающее к концу суток. По антиангинальному эффекту эквивалентен 3 приемам в течение дня кардикета 20. Препарат очень удобен и хорошо переносится. Кардикет-120 принимается 1 раз в сутки.

Широкое распространение для лечения стабильной стенокардии получил изосорбида-5-мононитрат (ИС-5-МН) — основной метаболит ИСДН. Его преимуществами являются высокая (близкая к 100%) биодоступность и то, что сам мононитрат обладает продолжительным антиангинальным действием. Наиболее известными его представителями являются препараты: эфокс, моночинкве и оликард.
Таблетки, содержащие 20 мг изосорбид-5-мононитрата — монофазный препарат. Пролонгированность эффекта обеспечивается свойствами самого действующего вещества. Предназначен для профилактики приступов стенокардии. Терапевтическая концентрация достигается через 30 минут. Продолжительность антиангинального действия до 8 часов. Применяется согласно потребности обычно 1-2 , реже 3 раза в день. По антиангинальному действию эквивалентен 20 мг ИСДН.

Таблетки, содержащие 50 мг изосорбид-5-мононитрата (эфокс лонг, моночинкве ретард) — лекарственная форма с замедленным высвобождением препарата. Обеспечивает защитное действие в течение всей активной части дня (до 16 часов). Эта форма препарата предназначена для однократного ежедневного приема на протяжение длительного периода времени (годы). По выраженности антиангинального действия эквивалентны 20 мг ИСДН. При выборе между применением ИСДН или ИС-5-МН необходимо учитывать, что пролонгированные формы ИС-5-МН, несмотря на увеличение содержания в них действующего вещества, обеспечивают большую продолжительность антиангинального действия, но неего силу. Таблетки ИС-5-МН, не содержащие медленно растворяющейся фазы, по антиангинальному эффекту эквиваленты равной дозе ИСДН

Привыкание (толерантность) к нитропрепаратам

Развитие толерантности к нитратам при их регулярном применении не является неизбежным. Чтобы избежать развития толерантности, не следует без необходимости длительно (недели) поддерживать постоянную концентрацию их в крови. Желательно, чтобы концентрация нитратов в крови периодически значительно снижалась, и в течение суток создавались периоды, свободные от действия препарата. Поэтому рекомендуется по возможности использовать прерывистое назначение нитропрепаратов исходя из потребности конкретного больного.
В ряде случаев, при развитии толерантности может оказаться полезным использование молсидомина. Разовая доза молсидомина в 4 мг приблизительно соответствует по антиангинальной активности 20 мг изосорбида динитрата. Продолжительность его действия около 4 часов. Таблетки ретард, содержащие 8 мг молсидомина, обладают более продолжительным (до 8 часов) эффектом. Следует иметь ввиду, что эффективная разовая доза может значительно отличаться у разных больных. Наиболее часто применяющаяся разовая доза 2 мг эффективна только у 1/3 больных стабильной стенокардией. У 40-50% больных для достижения антиангинального эффекта необходимо назначение 4 мг препарата, у 20% — 6-8 мг. Значительная вариабельность может отмечаться и в продолжительности действия разовой дозы.

Нитраты

Мало в современной фармакологии препаратов-долгожителей, которые могут посоревноваться с нитроглицерином, который был октрыт в 1847 году итальянцем Асканио Собреро. Правда, изначально нитроглицерин нашел совсем не медицинское применение – в 1851 году Альфред Нобель изобрел на его основе динамит, другое вещество-долгожитель, которое до сих пор находит применение в народном хозяйстве и в военном деле. Со временем, по мере развития медицины и фармакологии, нитроглицерин становится одним из основных препаратов для лечения стенокардии. И в наши дни нитроглицерин находит широкое применение в терапии ИБС, благодаря своему чрезвычайно быстрому и эффективному действию, что делает его и по сей день основным препаратом для купирования приступов стенокардии.

Нитраты применяются в качестве антиангинальных средств для лечения нестабильной и вазоспастической стенокардии. В/в лекарственные формы нитратов назначаются при остром ИМ.

Классификация нитратов:

• Тринитраты: нитроглицерин; препараты депо нитроглицерина.
• Изосорбид динитраты: нитросорбид, кардикет, кардикет ретард, изокет.
• Изосорбида-5 мононитраты.

Классификация нитратов по времени действия:

• короткого действия (до 1 ч) – аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, обеспечивают хорошую сохранность действующего вещества, обеспечивают быстрый эффект;
• умеренно пролонгированного действия (1-6 ч) – таблетированные препараты изосорбита динитрата (кардикет, кардикс, изо-мак ретард), начинают действовать через 10-20 минут, продолжительность эффекта составляет в среднем 3-4 часа;
• значительно пролонгированного действия (6-24 ч) – ретардные формы изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата.

Классификация нитратов по характеру лекарственной формы:

• всасывающиеся через слизистую рта – таблетки нитроглицерина под язык, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, которые оказывают быстрое и надежное действие;
• для приема внутрь – различные таблетки, капсулы изосорбита динитрата, нитроглицерина, изосорбита мононитрата;
• накожного применения – мази и пластыри нитроглицерина (утратили клиническое значение);
• в/в введения – ампулы с раствором нитроглицерина и изосорбида динитрата (перлинганит 0,1% – 10 мл; изокет 10 мл) растворяют в 200 мл глюкозы, вводят в/в капельно со скоростью 10 капель/мин.

Механизм действия нитратов заключается в образовании окиси азота, которая обладает сосудорасширяющим действием. Эффект применения нитратов заключается в дилатации вен и снижении преднагрузки на сердце, снижая тем самым потребность миокарда в кислороде. Кроме этого, нитраты оказывают прямое коронорасширяющее действие. Повышенные дозы препарата вызывают расширение артерий, еще большие приводят к расширению артериол и развитию системной гипотонии.

У пациентов, получающих трансдермальные лекарственные формы нитратов, которые поддерживают равномерную концентрацию в течение суток, может наступить привыкание (толерантность) к нитратам (тахифлаксия). Особенно быстро тахифлаксия развивается при в/в введении – первые признаки толерантности могут наблюдаться через 10-12 ч после начала введения. В большинстве случаев, толерантность к нитратам теряется после отмены препарата. На время развития толерантности следует снизить нагрузки, произвести замену на другие антиангинальные средства. Несколько снизить развитие толерантности к нитратам могут ингибиторы АПФ, каптоприл.

Основы терапии нитратами

• при стенокардии напряжения I функционального класса (ФК) боли возникают только на фоне значительных физических нагрузок: нитраты назначают до нагрузки; нитроглицерин принимают за 5 минут до нагрузки, препарат изосорбида динитрата – за 1 ч;
• при стенокардии II ФК также возможен прием нитроглицерина перед нагрузкой, при частых приступах принимают продленную форму препарата;
• при стенокардии III ФК показаны препараты длительностью действия до 12 ч (при дневных приступах препарат принимается утром);
• при стенокардии IV ФК необходимо обеспечивать антиангинальный эффект в течение суток: применяют формы изосорбида-5-мононитрата с длительностью действия 16 ч; считается, что отсутствие эффекта нитратов в течение 8 часов будет препятствовать развитию толерантности к ним.

Противопоказания к назначению нитратов:

• абсолютные противопоказания: артериальная гипотония (АД менее 90/60 мм рт.ст.), гиповолемия, шок, тампонада сердца, инфаркт миокарда правого желудочка, левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения, гиперчувствительность к нитратам;
• относительные противопоказания: повышенное внутричерепное давление, гипертрофическая кардиомиопатия, выраженный стеноз устья аорты, митральный стеноз, склонность к ортостатической артериальной гипотонии, закрытоугольная глаукома;

Классический приступ стенокардии купируется короткодействующими лекарственными формами нитроглицерина и изосорбида динитрата (таблетка нитроглицерина 0,5 мг под язык купирует приступ в течение 1-3 минут, при условии прекращения действия факторов, провоцирующих сам приступ). Максимальный эффект наступает через 5-6 минут, общая продолжительность действия препарата при сублингвальном приеме не превышает 10-20 минут. В случае отсутствия эффекта, рекомендуется повторить прием препарата через 5 минут. Для купирования приступа стенокардии можно применять короткодействующую форму нитросорбида по 10 мг.

Преимущество сублингвального приема нитроглицерина заключается в том, что активное вещество быстро всасывается через слизистую полости рта, минуя печень, сразу поступая в системный кровоток.

Пациентам со стенокардией напряжения, при возникновении приступов из-за физических нагрузок, рекомендован спорадический прием нитратов (применяют нитраты короткого или умеренно пролонгированного действия) – непосредственно перед физической нагрузкой.

Пациентам, у которых наблюдается тяжелое течение болезни (приступы стенокардии возникают при малых физических нагрузках или в состоянии покоя) назначают препараты умеренно или значительно пролонгированного действия с целью обеспечения их антиангинального эффекта в течение суток.

При лечении ИБС возможен синдром отмены (ухудшение состояния больных при резком прекращении приема нитратов).

Побочные эффекты (наиболее часто развиваются при первом применении, что обусловлено выраженной дилатацией интракраниальных вен и затрудненным оттоком крови от головного мозга):

• повышение внутричерепного давления, появление пульсирующих головных болей, ощущение распирания в голове, шум в ушах, гиперемия лица;
• типичный побочный эффект – тахикардия, которая осоебнно выражена при монотерапии нитратами (тахикардия нивелируется бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов (верапамил, никардипин, амлодипин, но не нифедипин);
• редкий побочный эффект – брадикардия, которая может возникать при в/в введении нитроглицерина на фоне выраженного снижения АД (для коррекции используют атропин);
• непостоянный побочный эффект – повышение внутриглазного давления;
• возможны изжога, тошнота, рвота, диарея;
• редко наблюдаются аллергические реакции, чаще в виде кожной сыпи;
• высокие дозы могут вызывать метгемоглобинемию;
• усугубление ишемии миокарда может произойти у пациентов со стенокардией в сочетании с анемией;
• резкое снижение АД, тахикардию,боли за грудиной, тошноту, рвоту, беспокойство, накопление цианидов с развитием смертельно опасной гипоксии может вызывать нитропруссид натрия.