Препараты блокаторы раас

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) регулирует АД, а также натриевый и водный гомеостаз.

Ренин синтезируется специализированными гладкомышечными клетками в стенке приносящей артериолы почечного клубочка (юкстагломерулярный аппарат). Выброс ренина может быть обусловлен падением почечного перфузионного давления и симпатической активацией p-адренорецепторов в юкстагломерулярных клетках.

Как только ренин попадает в кровь, он расщепляет синтезируемый в печени ангиотензиноген до декапептида ангиотензина I. АПФ, в свою очередь, превращает ангиотензин II в биологически активный ангиотензин II.

АПФ, циркулирующий в плазме, локализуется на поверхности эндотелиальных клеток. Это неспецифическая пептидаза, способная отщеплять С-терминальные дипептиды от разнообразных пептидов (дипептидилкарбоксипептидаза). Таким образом, АПФ помогает инактивировать кинины, например брадикинин.

Ангиотензин II может активировать два разных рецептора (АТ₁ и АТ₂), связанных с G-белками. Наиболее значимое действие, которое ангиотензин II оказывает на сердечно-сосудистую систему, опосредовано АТ₁-рецепторами. Ангиотензин II повышает АД различными способами:
1) сужением сосудов как артериального, так и венозного русла;
2) стимуляцией секреции альдостерона, приводящей к увеличению почечной реабсорбции NaCl и воды, а следовательно, и к увеличению ОЦК;
3) центральным повышением тонуса симпатической нервной системы, а на периферии — усиленным выделением и действием норадреналина. Длительное повышение уровня ангиотензина II может привести к гипертрофии мышечных клеток сердца и артерий и увеличению количества соединительной ткани (фиброз).

а) Ингибиторы АПФ, такие как каптоприл и эналаприл, занимают активный центр этого фермента, конкурентно ингибируя расщепление ангиотензина I. Эти препараты применяются при гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Снижение повышенного АД обусловлено главным образом уменьшением образования ангиотензина II. Также свой вклад может вносить ослабление распада кининов, оказывающих сосудорасширяющее действие.

При застойной сердечной недостаточности после применения ингибитора АПФ повышается минутный объем сердца, т. к. вследствие падения периферического сопротивления уменьшается постнагрузка желудочков. Уменьшается венозный застой (предна-грузка), снижается секреция альдостерона и тонус венозных емкостных сосудов.

Побочные эффекты. Если активация РААС обусловлена потерей электролитов и воды (в результате лечения мочегонными препаратами, сердечной недостаточности или стеноза почечной артерии), применение ингибиторов АПФ вначале может вызывать чрезмерное падение АД. Достаточно часто наблюдается такой побочный эффект, как сухой кашель (10%), причиной которого может быть снижение инактивации кининов в слизистой оболочке бронхов.

Комбинация ингибиторов АПФ с калийсберегающими диуретиками может приводить к гиперкалиемии. В большинстве случаев ингибиторы АПФ хорошо переносятся и дают хороший терапевтический эффект.

К новым аналогам данных препаратов относятся лизиноприл, рамиприл.квинаприл, фозиноприл и беназеприл.

б) Антагонисты АТ₁-рецепторов ангиотензина II («сартаны»). Блокада АТ₁-рецепторов антагонистами подавляет активность ангиотензина II. Первым препаратом в группе «сартанов» был лозартан, вскоре были разработаны аналоги. К ним относятся кандесартан, эпросартан, олменсартан, телмесартан и валсартан. Основные (гипотензивные) эффекты и побочное действие такие же, как у ингибиторов АПФ. Однако «сартаны» не вызывают сухой кашель, т. к. не ингибируют распад кининов.

в) Ингибитор ренина. С 2007 г. на рынке появился прямой ингибитор ренина (алискирен), который можно использовать для лечения гипертензии. Этот препарат плохо всасывается после приема внутрь (биодоступность 3%) и очень медленно выводится (период полураспада 40 ч). Спектр его действия аналогичен антагонистам АТ₁-рецепторов.

Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) и антагонисты альдостерона обладают доказанной эффективностью во вторичной профилактике у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда.

В настоящее время рекомендуется использование ИАПФ у всех пациентов (класс рекомендаций II а, уровень доказательства А), в особенности (класс рекомендаций I , уровень доказательства А):

1. с фракцией выброса левого желудочка 40% и менее,

2. с клиникой сердечной недостаточности,

4. артериальной гипертензией,

5. хронической болезнью почек,

6. инфарктом миокарда в области передней стенки левого желудочка.

Перед началом лечения ИАПФ необходимо убедиться в отсутствии у больного:

1. непереносимости этого класса препаратов (кашель, ангионевротический отек);

2. двустороннего стеноза почечных артерий;

3. беременности или ее планирования;

4. содержания калия в крови более 5,0 ммоль/л;

5. почечной недостаточности: содержание креатинина в крови более 221 ммоль/л или снижение скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73м²;

6. систолического АД менее 90 мм рт. ст.

Начинается прием с минимальных доз, которые удваиваются с интервалом не менее 2-х недель до так называемых «целевых», показавших эффективность в рандомизированных испытаниях, или максимально переносимых доз (табл. 9).

Рекомендуемые дозы ИАПФ

Побочные реакции на прием ИАПФ — это, в основном, кашель (вызывает отмену примерно в 3% случаев), азотемия, гиперкалиемия (отменять препарат приходится в 1,5% случаев) и гипотония, которая приводит к отмене препарата в 4–5% случаев даже при правильном применении. Для того, чтобы не развивалась гипотония, следует избегать одновременного назначения препаратов, снижающих давление — нитратов, антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем). Если есть показания к этим средствам, можно вернуться к ним после стабилизации артериального давления и дозы ИАПФ. Также перед началом курса лечения ИАПФ надо избегать обильного диуреза и обезвоживания. При лечении ИАПФ необходимо учитывать одновременный прием пациентом:

1. Калийсодержащих пищевых добавок, в том числе низкосолевых продуктов;

2. Калийсберегающих диуретиков, в том числе их комбинации с фуросемидом, антагонистами альдостерона;

3. Ингибиторов ренина (не показаны при сердечной недостаточности);

4. Триметоприма (риск гиперкалиемии);

5. Нестероидных противовоспалительных препаратов — НПВП (снижение эффекта ИАПФ).

В процессе лечения ИАПФ необходимо контролировать уровень креатинина и калия в крови: через 1–2 недели после начала титрации и после ее окончания, затем каждые 4 месяца. Допустимо увеличение содержания калия в крови до 5,5 ммоль/л и содержания креатинина в крови до 50% от исходного уровня или до 266 ммоль/л.

АРА (валсартан, кандесартан) рассматриваются как альтернатива ИАПФ у пациентов с фракцией выброса левого желудочка 40% и менее или клиникой сердечной недостаточности, в особенности при непереносимости ИАПФ (класс рекомендаций I , уровень доказательства В).

Препараты противопоказаны при гиперкалиемии, почечной недостаточности, стенозе почечных артерий и назначаются по тем же правилам, что и ИАПФ. Обязательным является достижение максимально переносимых доз (табл. 10).

Рекомендуемые дозы АРА

Стартовая при гипотонии

ТерапевтическаяМаксимальная16×1р/д32×1р/д

80×1р/д160×1р/д

Комбинированная терапия ИАПФ и АРА недостаточно изучена в отношении эффективности и только у пациентов с фракцией выброса левого желудочка 40% и менее (класс рекомендаций IIb , уровень доказательства А).

Антагонисты альдостерона (табл. 11) рекомендуются пациентам после инфаркта миокарда с фракцией выброса левого желудочка 40% и менее с клиникой сердечной недостаточности или диабетом без нарушения почечной функции и/или гиперкалиемии (класс рекомендаций I, уровень доказательства В), особенно тем кто уже получает терапевтические дозы ИАПФ и β-адреноблокаторов (класс рекомендаций I, уровень доказательства А).

Рекомендуемые дозы антагонистов альдостерона

Совместно с ИАПФ/АРА

Без ИАПФ/АРА

Совместно с ИАПФ/АРА

Без ИАПФ/АРА

100–200

Побочные эффекты, затрудняющие применение антагонистов альдостерона (болезненная гинекомастия, повышение креатинина крови и гиперкалиемия) развиваются в случае использования высоких (диуретических) доз. В качестве нейрогормонального модулятора антагонисты альдостерона обычно назначаются в небольших дозах: 12,5–50 мг 1 раз в день. Нужно помнить, что концентрация спиронолактона в плазме крови стабилизируется к третьему дню назначения и после отмены (или уменьшения дозы препарата) его действие исчезает через трое суток. Гинекомастия требует отмены препаратов.

Перед началом терапии антагонистами альдостерона необходимо убедиться, что содержание калия в крови пациента не более 5,0 ммоль/л, а уровень креатинина в крови не более 221 ммоль/л или скорость клубочковой фильтрации не снижена менее 30 мл/мин/1,73м². В таких ситуациях необходимо рассмотреть вопрос лечения больного совместно с кардиологом или специалистом по ХСН.

При лечении антагонистами альдостерона необходимо учитывать одновременный прием пациентом: калийсодержащих пищевых добавок, в том числе низкосолевых продуктов; калий-сберегающих диуретиков, в том числе их комбинации с фуросемидом; ИАПФ или АРА, ингибиторов ренина (не показаны при сердечной недостаточности); триметоприма (риск гиперкалиемии). Эплеренон является сильным ингибитором цитохрома P450, поэтому может блокировать метаболизм ряда препаратов: кетоконазол, интраконазол, нефазодон, телитромицин, кларитромицин, ритонавир, нелфинавир.

В процессе лечения антагонистами альдостерона необходимо контролировать уровень креатинина и калия в крови: на 1-й, 4-й, 8-й, 12-й неделе, 6-м, 9-м, 12-м месяце после начала терапии или увеличения дозы, затем каждые 4 месяца. Увеличение содержания калия в крови выше 5,5 ммоль/л или уровня креатинина в крови более 221 ммоль/л или снижение скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73м² требует уменьшения дозы препарата наполовину. Если содержание калия в крови увеличилось выше 6 ммоль/л; или уровень креатинина в крови более 310 ммоль/л; или скорость клубочковой фильтрации менее 20 мл/мин/1,73м², необходимо немедленно отменить препарат. Пациент должен избегать употребления калийсодержащих солевых добавок и принимать НПВС (нефротоксичный эффект) только по назначению врача. В случае развития таких симптомов, как диарея, тошнота, рвота, больной должен прекратить прием антагонистов альдостерона и обратиться к врачу. Из-за высокого риска развития гиперкалиемии не рекомендуется лечение пациентов комбинацией ИАПФ, антагонистов рецепторов к ангиотензину II и антагонистов альдостерона.

Статины

Целью гипохолестериновой терапии после инфаркта миокарда является снижение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) менее 1,8 ммоль/л (класс рекомендаций IIa , уровень доказательства C), и холестерина липопротеидов не высокой плотности (общий холестерин минус липопротеиды высокой плотности) менее 2,6 ммоль/л, если уровень триглицеридов 5,2 ммоль/л и более (класс рекомендаций IIa , уровень доказательства В).

Перед началом лечения у всех пациентов должна быть выполнена липидограмма (класс рекомендаций I , уровень доказательства В). Следует помнить, что в остром периоде инфаркта снижается обычная для больного концентрация холестерина, поэтому необходимо оценивать липидный профиль через 4–6 недель после ОКС.

С целью контроля безопасности при терапии статинами необходимо исходно определить уровни печеночных ферментов: АСТ, АЛТ. Начинают с наименьших доз (табл. 12). Через каждые 4–6 недель лечения оценивают переносимость и безопасность лечения (жалобы пациента, в ом числе миалгия, мышечная слабость, повторный анализ крови на липиды, АСТ, АЛТ, КФК). При титровании дозы в первую очередь ориентируются на переносимость и безопасность лечения, во вторую ― на достижение целевых уровней липидов. При повышении активности трансаминаз печени более 3-х верхних границ нормы необходимо повторить анализ крови еще раз. После достижения целевых уровней контроль лабораторных показателей осуществляется 1 раз в 6 месяцев.

Терапия статинами назначается при отсутствии противопоказаний и документированных побочных эффектов в дополнение к гипохолестериновой диете и модификации других факторов риска (класс рекомендаций I , уровень доказательства А). У пациентов с непереносимостью статинов рекомендуется использовать секвестранты желчных кислот и/или препараты никотиновой кислоты (ниацин) (класс рекомендаций IIa , уровень доказательства В). Эти же лекарственные средства необходимо добавить, если терапия статинами не приводит к достижению цели (класс рекомендаций IIa , уровень доказательства В). Назначение препаратов, препятствующих всасыванию холестерина в тонком кишечнике (эзетимиб), может быть рассмотрено при неэффективности статинов, секвестрантов желчных кислот, ниацина (класс рекомендаций IIb , уровень доказательства С). Пациентам с уровнем триглицеридов более 13 ммоль/л необходима терапия фибратами для предотвращения развития острого панкреатита (класс рекомендаций I , уровень доказательства C). Фибраты также могут быть добавлены при отсутствии эффекта (общий холестерин минус холестерин липопротеидов высокой плотности менее 2,6 ммоль/л) от адекватной терапии статинами и ниацином (класс рекомендаций IIb , уровень доказательства С).

Рекомендуемые дозы статинов

Лекарственные препараты	Дозы
Розувастатин	10–40 мг
Аторвастатин	10–80 мг
Симвастатин	10–40 мг
Правастатин	10–40 мг
Флувастин	20–80 мг

Антиангинальная терапия

β-адреноблокаторы, нитраты и пролонгированные антагонисты кальция предупреждают и/или купируют приступы стенокардии (ишемии миокарда), улучшают самочувствие больных и повышают переносимость физических нагрузок.

Если β-адреноблокаторы доказанно улучшают выживаемость больных после инфаркта миокарда и поэтому рекомендуются для всех пациентов в качестве средств вторичной профилактики, нитраты и пролонгированные антагонисты кальция рекомендуется использовать только при недостаточном противоишемическом действии β-адреноблокаторов.

Антагонисты кальция, наряду с β-адреноблокаторами, являются препаратами первой линии для контроля ЧСС и симптомов ишемии (класс рекомендаций I , уровень доказательства В). Механизм противоишемического действия дигидропиридиновых антагонистов кальция (табл. 13) связан с периферической вазодилатацией и уменьшением, таким образом, сосудистого сопротивления (постнагрузки на сердце). В настоящее время рекомендуется использовать только лекарственные формы длительного действия, принимаемые 1 раз в сутки.

Рекомендуемые дозы антагонистов кальция

Препараты	Суточные терапевтические дозы, мг
Нифедипин	30–120
Амлодипин	5–10
Фелодипин	5–10
Исрадипин	2,5–10
Лацидипин	2–4
Верапамил	120–480

В настоящее время применяют три лекарственных средства из группы нитратов — нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат (табл. 14). Принципиальных различий в их фармакологическом действии нет. С позиции практического использования нитраты делятся на препараты короткого ( 8

Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ – конструкции, предназначенные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.

Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.

Блокаторы РААС в клинической практике: новые возможности применения

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гормон, блокатор, гипертония, инфаркт, инсульт, нефропатия, недостаточность, давление, АД, Микардис

Ингибиторы АПФ давно применяются в клинической практике. На протяжении последнего десятилетия проведены многочисленные исследования, в которых изучалась клиническая эффективность ингибиторов АПФ при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Результаты этих исследований нашли отражение в отечественных рекомендациях, согласно которым ингибиторы АПФ рекомендовано применять у больных артериальной гипертонией, сердечной недостаточностью, острым и перенесенным инфарктом миокарда и диабетической нефропатией (1, 2).

Что касается АРА, то за последние годы этот класс препаратов сделал огромный скачок вперед в плане приобретения новых ниш в различных клинических ситуациях. Если раньше этот класс препаратов пребывал в тени ингибиторов АПФ (их назначение при артериальной гипертензии (АГ) ограничивалось в основном ситуациями, связанными с побочными эффектами приема ингибиторов АПФ), то в настоящее время ниша их применения достаточно обширная (таблица 1).

Обращают на себя внимание новые показания для применения АРА: профилактика мерцательной аритмии и хроническая сердечная недостаточность. Чтобы лучше понять возможности АРА, необходимо вспомнить их механизм действия. Он, как известно, заключается в блокировании АТ₁-рецепторов ангиотензина II, через которые осуществляются основные негативные эффекты этого гормона. При этом, в отличие от ингибиторов АПФ, образование ангиотензина II не нарушается.

К числу негативных эффектов ангиотензина II относятся: вазоконстрикция, увеличение секреции эндотелина, стимуляция образования перекисных радикалов, гипертрофия гладкомышечных клеток, увеличение активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа. Многие из этих эффектов являются атерогенными. В то же время стимуляция ангиотензином II незаблокированных рецепторов 2 типа (АТ₂) вызывает эффекты, противоположные вышеперечисленным, а именно вазодилатацию, увеличение продукции оксида азота, стимуляцию антипролиферативных процессов. Таким образом, AРА обладают двойным положительным механизмом действия, в котором заложен мощный антиатеротромбогенный потенциал (рисунок 1).

Иллюстрацией возможностей АРА является исследование LIFE (изучение эффективности лозартана в отношении снижения достижения конечных точек у лиц с артериальной гипертонией) (3). В этом исследовании не только впервые была доказана антигипертензивная эффективность АРА в плане влияния на конечные точки, но и продемонстрированы другие их возможности.

В двойном слепом рандомизированном контролируемом международном исследовании участвовали 9193 больных с АГ и гипертрофией левого желудочка в возрасте 55-80 лет. Участники исследования были рандомизированы на две группы для получения в качестве первоначального лечения либо лозартана, либо атенолола. Начальная доза препаратов составила соответственно 50 мг лозартана 1 раз в сутки и атенолола 50 мг 1 раз в сутки. Препараты можно было комбинировать с гидрохлоротиазидом – 12,5 мг/сут. и далее повышать их дозу до 100 мг/сут., чтобы достичь целевого снижения АД – менее 140/90 мм рт. ст. Наконец, если максимальные дозы исследуемых препаратов в комбинации с диуретиком не обеспечивали адекватного контроля АД, то разрешалось назначать дополнительные препараты (за исключением АРА, ингибиторов АПФ и b-адреноблокаторов). Длительность исследования составила в среднем 4,7 года.

Основной целью исследования явилось изучение сравнительной эффективности лозартана и атенолола в плане снижения главной конечной точки, которая включала суммарно мозговой инсульт (МИ), инфаркт миокарда (ИМ) и смертность от сердечно-сосудистых причин. Другие конечные точки включали частоту возникновения новых случаев сахарного диабета (СД), смертность от всех причин, регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, частоту госпитализаций по поводу стенокардии или сердечной недостаточности.

Частота главной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, МИ и ИМ) на фоне лечения лозартаном оказалась 18%, а в группе пациентов, лечившихся атенололом, – 23% (р

Ингибиторы РААС в нефропротекции. Целесообразна ли комбинация ингибиторов АПФ и БРА?

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) занимает одно из центральных мест в патогенезе артериальной гипертензии (АГ), прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний и развитии сосудистых катастроф. Ключевой гормон РААС – ангиотензин II – имеет большое самостоятельное значение в повреждении органов-мишеней при АГ, способствуя вазоконстрикции, гипертрофии, фиброзу и ремоделированию артериальных сосудов и миокарда, развитию эндотелиальной дисфункции, атеросклероза и других ассоциированных с АГ нарушений.

Особое значение в кардиологии имеет такая проблема, как почечная дисфункция. Сердечно-сосудистые заболевания весьма неблагоприятно отображаются на состоянии почек. Именно АГ является одной из основных причин развития нефропатии и хронической почечной недостаточности: гиперактивация РААС приводит к поражению почечных клубочков и способствует постепенному развитию гломерулосклероза. В свою очередь, нефропатия существенно усугубляет течение АГ и ухудшает возможности контроля артериального давления (АД). Тесные взаимосвязи патологии почек с кардиоваскулярными проблемами обусловливают тот факт, что главной причиной смертности нефрологических пациентов является не сама почечная недостаточность, а сердечно-сосудистые осложнения.

Соответственно, раннее и эффективное лечение АГ предупреждает формирование почечной дисфункции, замедляет ее прогрессирование и даже может способствовать обратному развитию нефропатии. И в этом отношении незаменимыми являются антигипертензивные препараты, главной мишенью которых является РААС. Блокада РААС влияет не только непосредственно на АД, но также и на другие неблагоприятные патофизиологические механизмы, такие как эндотелиальная дисфункция, ремоделирование сосудов и миокарда, поражение органов/тканей-мишеней.

В настоящее время в клинической практике широко используются две группы ингибиторов РААС – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА).

Ингибиторы РААС и доказательная база по нефропротекция

Ряд клинических исследований убедительно доказал, что ингибиторы АПФ и БРА не только замедляют прогрессирование нефропатии, но и индуцируют регресс поражения почек. Этот эффект обусловлен как собственно антигипертензивным действием ингибиторов РААС, так и блокированием органоповреждающего действия ангиотензина II, то есть дополнительным (АД-независимым) органопротективным влиянием. Ингибиторы РААС успешно устраняют спазм vas efferens в почечных клубочках и тем самым уменьшают или прекращают гиперфильтрацию и протеинурию. В клинике это проявляется постепенным уменьшением скорости прогрессирования микроальбуминурии, предупреждением развития макроальбуминурии, а нередко и нормализацией экскреции белка почками.

Применение ингибиторов АПФ и БРА приводит к существенному улучшению функции почек, в том числе на фоне АГ и/или сахарного диабета (СД). Особое значение этот нефропротективный эффект имеет на ранних стадиях, когда у пациента имеется микроальбуминурия и когда возможно не только приостановить прогрессирование нефропатии, но и обусловить ее обратное развитие.

Впервые ренопротективные свойства блокаторов РААС стали предметом серьезного научного обсуждения после появления результатов исследования EUCLID (1997), в котором было выявлено уменьшение экскреции альбумина с мочой под действием лизиноприла (по сравнению с плацебо). Позже была показана способность и других ингибиторов АПФ благоприятно влиять на функции почек. Одним из первых было исследование AIPRI (1998), в котором прием беназеприла в течение 3 лет достоверно и существенно замедлил темп прогрессирования почечной недостаточности у больных с различными заболеваниями почек (гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, поликистоз и диабетической нефропатией): удвоение уровня креатинина или развитие терминальной стадии почечной недостаточности выявлялись на фоне приема препарата в 2 раза реже по сравнению с плацебо, а риск прогрессирования почечной дисфункции снизился на 71% в группе с начальной стадией почечной недостаточности и на 46% – у пациентов с умеренной стадией почечной недостаточности. Классическим считается исследование REIN (1999), где была подтверждена способность рамиприла тормозить скорость прогрессирования почечной недостаточности у больных с хроническими диффузными заболеваниями почек. В дальнейшем число сообщений о нефропротективных свойствах различных ингибиторов АПФ росло лавинообразно: многочисленные данные клинических наблюдений различных нефрологических центров подтверждались контролируемыми многоцентровыми исследованиями и метаанализами. Были показаны преимущества различных ингибиторов АПФ при нефропатии на фоне СД 1 типа (E.J. Lewis et al., 1993; G.C. Viberti et al., 1994; L.M.B. Laffel et al., 1995), СД 2 типа (M. Ravid et al., 1996; R. Trevisan, A. Tiergo, 1995; H.E. Lebovitz et al., 1994), при АГ (L.M. Ruilope et al., 1994; FOPS, 1997; PREVEND IT, 2000), при первичных заболеваниях почек (S. Costanzi et al., 1992; J.L. Rodicio et al., 1989; R.T. Cansevoort et al., 1995; M.R. Ruiple et al., 2001), при сочетании этих патологий. Указанные работы далеко не исчерпывают весь список проведенных за последние десятилетия исследований, продемонстрировавших нефропротективные эффекты ингибиторов АПФ.

Наряду с этим вскоре стал возрастать интерес и к препаратам группы БРА, также обладающих ингибирующим действием на РААС. В последнее десятилетие появился целый ряд доказательных данных, демонстрирующих, что БРА также обладают выраженным нефропротективным эффектом. В исследовании MARVAL (2002) выявлено достоверное и значительное (почти в 2 раза) уменьшение альбуминурии у больных с диабетической нефропатией на фоне приема валсартана (по сравнению с амлодипином). В исследовании RENAAL (2001) у больных с СД и нефропатией лосартан по сравнению с плацебо обусловил снижение протеинурии на 35%, риска удвоения уровня сывороточного креатинина – на 25%, риска развития терминальной почечной недостаточности – на 28%, а также привел к уменьшению риска развития инфаркта миокарда на 30% и сердечной недостаточности – на 25%.

Обращают на себя внимание результаты научной программы PRIME (2001), в рамках которой было проведено два клинических испытания; их целью было выявление нефропротективных эффектов ирбесартана у больных с СД и АГ на ранней (IRMA-2) и поздней (IDNT) стадиях диабетической нефропатии. В исследовании IDNT подтверждено, что ирбесартан благоприятно влияет на функцию почек при уже выраженной нефропатии: препарат снижал риск удвоения уровня креатинина в сыворотке крови на 33% по сравнению с плацебо и на 37% по сравнению с амлодипином; кроме того, ирбесартан уменьшал риск прогрессирования поражения почек или смерти по сравнению с амлодипином (на 23%) и с плацебо (на 20%). Исследование IRMA-2 позволило убедиться в том, что нефропротективный эффект ирбесартана проявляется и на ранних стадиях нефропатии (то есть уменьшает микроальбуминурию) и является дозозависимым (в дозе 300 мг/сут препарат позволил достичь нормоальбуминурии у 34% больных, тогда как на фоне приема 150 мг препарата – только у 24%).

Однако наибольшее внимание привлек к себе такой БРА, как телмисартан (Микардис®). На сегодняшний день этот препарат находится в центре внимания масштабных исследований и является одним из наиболее изучаемых представителей класса БРА. Телмисартан имеет минимальный процент почечной экскреции ( Правомерна ли комбинация ингибиторов АПФ и БРА?

Большинство (не менее двух третей) больных АГ для достижения целевых уровней АД нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии – двух и более препаратах разных классов (ALLHAT, HOT). Комбинированная терапия незаменима в случаях резистентной к лечению АГ [2] и при АГ у больных высокого риска, однако может использоваться даже в качестве стартовой стратегии ведения больных, в особенности учитывая возрастающие требования к раннему, постоянному и агрессивному контролю АГ. Так, 7-м докладом Национального комитета США по профилактике, выявлению, оценке и лечению АГ (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, JNC-7, 2003) комбинированное лечение АГ рекомендовано в качестве терапии первой линии у больных с систолическим АД, превышающим целевой уровень более чем на 20 мм рт. ст., и/или диастолическим АД, превышающим целевой уровень более чем на 10 мм рт. ст. [3]. В последнем обновлении руководства Европейского общества по изучению гипертензии (European Society of Hypertension, ESH) и Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) по ведению АГ (2007) также указывается на важность применения низкодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов, в том числе и в качестве стартовой терапии АГ у пациентов высокого и очень высокого риска, с последующим повышением доз препаратов при необходимости [1].

По поводу оптимальных антигипертензивных препаратов и комбинаций конкретные рекомендации не даются, поскольку принципиально важным для снижения сердечно-сосудистого риска и улучшения прогноза больного является достижение целевых уровней АД, и не имеет значения, с помощью каких именно препаратов или комбинаций препаратов выполнена эта задача. В рекомендациях ESH/ESC (2007) указывается, что основная польза антигипертензивной терапии заключается в снижении АД per se, поэтому для начала и поддержания антигипертензивной терапии в виде моно- или комбинированной терапии можно использовать пять основных классов антигипертензивных препаратов – тиазидные диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, БРА и β-блокаторы. Однако существует ряд состояний, при которых доказана польза применения отдельных групп препаратов перед другими, поэтому при выборе стратегии лечения необходимо ориентироваться на целый ряд факторов, в том числе наличие сопутствующей патологии, а также степень поражения органов-мишеней [1].

Как было показано выше, ингибиторы РААС особенно хорошо зарекомендовали себя в нефропротекции. Поэтому при наличии такого раннего признака нарушения функции почек, как микроальбуминурия, в схему лечения пациента с АГ должен быть включен хотя бы один препарат из ингибиторов РААС. Если для контроля АД достаточно монотерапии, предпочтителен один из ингибиторов АПФ или сартанов. Но следует подчеркнуть, что при наличии микроальбуминурии целевой уровень АД дополнительно снижается и составляет ONTARGET: вопрос комбинированной терапии ингибиторами РААС требует дополнительного изучения

Исследование ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) было спланировано с целью изучить клиническую эффективность и безопасность стратегии двойной блокады РААС – с помощью ингибитора АПФ рамиприла и БРА телмисартана. Этот масштабный проект охватил 32 страны мира, более 700 лечебных центров, свыше 25 тыс. пациентов с периодом наблюдения более 5,5 лет.

В исследование включались пациенты высокого сердечно-сосудистого риска – старше 55 лет, с АГ, ИБС, облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, СД, а также перенесшие инфаркт миокарда, инсульт. Всего в исследовании участвовали 25 620 больных. После рандомизации пациентам назначалась терапия телмисартаном 80 мг/сут (n=8542), рамиприлом 10 мг/сут (n=8576) или их комбинацией (n=8502). Средняя длительность наблюдения составила 56 мес.

Исследование ONTARGET не было спланировано специально для изучения нефропротективных преимуществ изучаемых стратегий лечения, оно подразумевало более глобальные цели – оценку влияния лечения на основные сердечно-сосудистые и другие исходы, непосредственно влияющие на прогноз больных, в том числе и почечные. Первичная конечная точка была комбинированной и включала следующие исходы: смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт, госпитализацию по поводу застойной сердечной недостаточности. Ко вторичным конечным точкам принадлежали впервые диагностированная застойная сердечная недостаточность, процедуры реваскуляризации, впервые выявленный сахарный диабет, снижение когнитивной функции, слабоумие, развитие мерцательной аритмии, нефропатия.

По результатам исследования было установлено, что телмисартан не уступает по эффективности рамиприлу (достоверных различий эффективности всех трех стратегий по антигипертензивному действию, частоте первичных и вторичных конечных точек не было отмечено), но переносимость лечения была наилучшей в группе телмисартана. К концу наблюдения частота первичной конечной точки составила 16,5% в группе рамиприла vs 16,7% в группе телмисартана (ОР 1,01, 95% ДИ 0,94-1,09). По сравнению с рамиприлом на фоне приема телмисартана достоверно реже встречались такие побочные эффекты, как кашель (4,2 vs 1,1%, p 1 г/сут (около 5% от всех пациентов с нефропатией). Динамика протеинурии в этом случае максимальна, что существенно для клинических исходов. Среди 25-тысячной популяции ONTARGET таких пациентов было несколько сотен.

Вероятно, сыграл также роль тот факт, что для исследования были выбраны препараты, которые согласно имеющейся доказательной базе можно считать лидерами своих классов. Как рамиприл, так и телмисартан уже доказали свою высокую антигипертензивную и органопротективную эффективность по сравнению с другими представителями своих классов. Предположение о том, что комбинация рамиприла и телмисартана окажет дополнительный эффект, было достаточно амбициозным. Тот факт, что оно не оправдалось, может говорить о том, что монотерапия как рамиприлом, так и телмисартаном уже обеспечивает максимальный защитный эффект, в связи с чем даже при сочетании этих препаратов сложно добиться дополнительных преимуществ.

Кроме того, в группе комбинированной терапии использовались полные дозы обоих препаратов, хотя в реальной практике обычно рекомендуется начинать лечение с низкодозовых комбинаций. Полные суточные дозы двух препаратов привели к более выраженному антигипертензивному эффекту, чем при монотерапии одним из них, но и к худшей переносимости. Относительно низкие исходные показатели АД заведомо повышали риск развития гипотензии на фоне приема более сильных антигипертензивных препаратов. Вероятно, использование у больных с мягкой или умеренной АГ сочетания низких доз рамиприла и телмисартана способно обеспечить достаточный антигипертензивный и органопротективный эффект без ухудшения переносимости лечения. Но это предположение еще предстоит проверить в специально организованных исследованиях.

И наконец, годовое снижение скорости клубочковой фильтрации во всех трех ветвях терапии было менее выраженным, чем ожидаемое у здоровой популяции в данной возрастной группе, таким образом, терапия имела преимущества у широкого спектра пациентов с разными факторами риска.

Исследование ONTARGET убедительно подтвердило, что телмисартан является столь же эффективным, как и рамиприл, в органопротекции и улучшении прогноза больных высокого сердечно-сосудистого риска, наряду с более высокой переносимостью телмисартана. Не было выявлено преимуществ комбинации ингибитора АПФ с БРА, но учитывая все предпосылки, указывающие на высокую перспективность комбинирования рамиприла и телмисартана для нефропротекции у особых групп пациентов, необходимы дополнительные специально спланированные проспективные исследования, посвященные изучению конкретно этого вопроса.

Масштабные научные программы, посвященные изучению преимуществ длительного и мощного угнетения РААС, в том числе комбинациями ингибиторов АПФ и БРА, продолжаются и в ближайшие годы должны представить новые интересные данные о возможностях использования таких стратегий лечения.

1. Mancia G., Backer G.D., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). EHJ 2007; 28: 1462-1536.

2. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension 2008; 51: 1403-1419.

3. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al.; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High lood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42:1206-1252.

4. British Hypertension Society guidelines (BHS-IV). J Fam Pract 2004; 53: 528-50.

5. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2006; 47 (5 Suppl 3): S11-145.

6. Bakris G., Burgess E., Weir M. et al.; on behalf of the AMADEO Study Investigators. Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 2008; 74 (3): 364-9.

7. Makino H., Haneda M., Babazono T. et al.; for the INNOVATION Study Group. Microalbuminuria reduction with telmisartan in normotensive and hypertensive Japanese patients with type 2 diabetes: a post-hoc analysis of The Incipient to Overt: Angiotensin II Blocker, Telmisartan, Investigation on Type 2 Diabetic Nephropathy (INNOVATION) study. Hypertens Res 2008; 31 (4): 657-64.

8. Sharma A.M., Hollander A., Koster J.; on behalf of the Efficacy and Safety in Patients with Renal Impairment treated with Telmisartan (ESPRIT) Study Group. Telmisartan in patients with mild/moderate hypertension and chronic kidney disease. Clinical Nephrology 2005; 63 (4): 250-7.

9. Aranda P., Segura J., Ruilope L.M. et al. Long-term renoprotective effects of standard versus high doses of telmisartan in hypertensive nondiabetic nephropathies. Am J Kidney Dis 2005; 46 (6): 1074-9.

10. Kanno Y., Takenaka T., Nakamura T., Suzuki H. Add-On Angiotensin Receptor Blocker in Patients Who Have Proteinuric Chronic Kidney Diseases and Are Treated with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 730-737.

11. Mann J.F.E., Schmieder R.E., McQueen M. et al.; on behalf of the ONTARGET investigators. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372 (9638): 547-53.

12. Vogt L., Navis G., Koster J. et al.; on behalf of the Angiotensin II Receptor Antagonist Telmisartan Micardis in Isolated Systolic Hypertension (ARAMIS) Study Group. The angiotensin II receptor antagonist telmisartan reduces urinary albumin excretion in patients with isolated systolic hypertension: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Hypertens 2005; 23 (11): 2055-61.

13. Ruilope L.M. Renin-angiotensin-aldosterone system blockade and renal protection: angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers? Acta Diabetol 2005; 42: S33-S41.

14. Ruilope L.M., Redon J., Schmieder R. Cardiovascular risk reduction by reversing endothelial dysfunction: ARBs, ACE inhibitors, or both? Expectations from the ONTARGET Trial Programme. Vasc Health Risk Manag 2007; 3 (1): 1-9.

15. Ruilope L.M., Jakobsen A., Heroys J. et al. Prospects for renovascular protection by more aggressive renin-angiotensin system control. Medscape J Med 2008; 26; 10 Suppl: S5.

16. Segura J., Praga M., Campo C. et al. Combination is better than monotherapy with ACE inhibitor or angiotensin receptor antagonist at recommended doses. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2003; 4 (1): 43-7.

Обзор комбинированных препаратов от давления: эффективные варианты комбинации, опасные сочетания

Комбинированное лечение – это одновременное назначение двух и более гипотензивных препаратов различных групп. По сравнению с монотерапией, оно позволяет добиться более быстрого, сильного эффекта, реже сопровождается нежелательными реакциями.

Комплексный подход применяют для лечения гипертонической болезни у лиц с высоким, очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт, инсульт), а также при невозможности добиться целевых показателей у остальных пациентов.

Для удобства приема были разработаны препараты, одна таблетка которых содержит сразу 2, реже 3 активных компонента. Рассмотрим преимущества, недостатки комбинированных таблеток от гипертонии, какие сочетания признаны оптимальными, а какие опасными.

Комбинированная терапия: «за» и «против»

К достоинствам лечения комбинированными лекарственными средствами относят:

удобство приема – нет необходимости одновременно принимать несколько таблеток;
приверженность терапии – меньший процент прекращения приема лекарств;
уменьшение частоты, выраженности побочных эффектов;
решение нескольких проблем одним лекарством;
лучший суммарный результат;
снижение риска использования нежелательных, нерациональных сочетаний;
уверенность в оптимальности комбинаций;
меньшая стоимость терапии.

Однако у такого подхода есть свои минусы. Основные недостатки комбинированного лечения гипертонии включают:

невозможность коррекции дозы одного из компонентов;
ограниченность выбора;
при появлении нежелательных реакций бывает трудно определить на какое действующее вещество отреагировал пациент.

Принципы комбинации лекарств от гипертонии

Эффективность сочетания действующих веществ зависит от правильности их подбора. Компоненты препарата должны отвечать следующим условиям:

дополнять позитивное действие друг друга;
нивелировать негативные эффекты друг друга;
улучшать результативность по сравнению с использованием действующих веществ по отдельности;
иметь сходную продолжительность действия;
удобный режим приема.

Варианты комбинаций

Согласно рекомендациям Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов, все сочетания препаратов для нормализации артериального давления можно разделить на несколько групп:

предпочтительные (синяя сплошная линия) – назначаются первоочередно;
целесообразные (синяя пунктирная линия) – допускается применение отдельным категориям пациентам с некоторыми ограничениями;
возможные (черный пунктир) – мало изученные комбинации;
нерекомендуемые (оранжевая линия).

К предпочтительным сочетаниям относятся:

тиазидные диуретики + ингибиторы АПФ;
тиазидные диуретики + антагонисты кальция;
тиазидные диуретики + блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ (сартаны);
блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ (сартаны) + антагонисты кальция;
ингибиторы АПФ + антагонисты кальция.

Тиазиды и ингибиторы АПФ/сартаны

Совместное применение гипотензивных средств, блокирующих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), мочегонных препаратов считается одной из лучших комбинаций. Она яркий пример того, как представители различных классов могут устранить негативные эффекты друг друга.

Прием диуретиков сопровождается нежелательной стимуляцией активности РААС, выделением большого количества калия, магния, нарушением углеводного, жирового обмена. Ингибиторы АПФ, сартаны напротив блокируют РААС, снижают выведение перечисленных ионов. Некоторые представители класса также нормализуют липидный, углеводный метаболизм.

Благодаря воздействию на два основных механизма повышения артериального давления (задержка натрия, жидкости в организме, активация РААС), одновременное применение тиазидов, иАПФ или сартанов позволяет добиться лучшего результата. Успешного контроля над АД получается достигнуть у 80-85% пациентов. Для сравнения: монотерапия иАПФ эффективна только у половины больных, сартанами – 56-70%.

Тиазиды и бета-блокаторы

Нивелируют основные недостатки друг друга, повышают эффективность лечения. Мочегонные средства устраняют задержку натрия, которой может сопровождаться прием антагонистов кальция. И наоборот: применение лекарств второй группы максимально снижает риск развития тахикардии, дефицита калия, активации РААС, вызванных диуретиком. Использование комбинированных лекарств от гипертонии группы тиазидов, блокаторов кальциевых каналов позволяет добиться контроля над давлением у 75% больных.

Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция

Способность этих двух групп препаратов усиливать эффективность друг друга объясняется влиянием на различные механизмы контроля артериального давления. Ингибиторы АПФ подавляют активность РААС, симпатической нервной системы, которые снижают результативность действия антагонистов кальция.

При таком комбинированном лечении гипертонической болезни наблюдается уменьшение риска развития нежелательных реакций: отека голеней, тахикардии, характерных для блокаторов кальциевых каналов.

Сочетание двух препаратов позволило также значительно сократить риск сердечно-сосудистых осложнений (на 20%) по сравнению с группой больных получавших классический дует иАПФ+диуретик (3).

Сартаны и антагонисты кальция

Из всех предпочтительных сочетаний данная комбинация имеет наибольшее количество показаний (4). Их назначают при:

изолированной систолической артериальной гипертензии;
утолщении стенки левого желудочка сердца;
хронической сердечной недостаточности;
нефропатии;
выделении с мочой альбуминов (альбуминурия);
метаболическом синдроме;
сахарном диабете;
сухом кашле, вызванном приемом АПФ;
подходят пациентам преклонного возраста.

Более выраженный гипотензивный эффект при совместном приеме объясняется взаимным дополнением механизма действия лекарств. Блокаторы кальциевых каналов снижают поступление кальция внутрь мышечных клеток сосудов, а сартаны – предупреждают связывание их рецепторов с ангиотензином 2. Также оба препарата устраняют некоторые негативные эффекты друг друга.

Бета-блокаторы и дигидропиридиновые антагонисты кальция

Совместное использование данных медикаментов не является рекомендуемым для большинства пациентов с артериальной гипертонией. Однако их применение более чем обосновано у отдельных категорий лиц. Прежде всего, это больные со стенокардией напряжения. Несколько масштабных исследований доказали: при сердечной недостаточности одновременное назначение блокаторов кальциевых каналов, бета-рецепторов позволяет снизить общую, сердечно-сосудистую смертность.

Комбинация двух и более лекарственных средств

При стойкой артериальной гипертензии даже использование двух действующих веществ может оказаться неэффективным. В этом случае рекомендуются подключать третий, иногда даже четвертый компонент.

Действующее вещества	Торговые названия
Амлодипин + валсартан + гидрохлортиазид	Ко-Вамлосет; Ко-Эксфорж; Тритензин.
Амлодипин + индапамид + лизиноприл	Эквапресс
Амлодипин + индапамид + периндоприл	Ко-Дальнева; Трипликсам.

Также существуют трехкомпонентные лекарства, у которых два действующих вещества – гипотензивные средства, а третье – решает ассоциированную с гипертонией проблему. Чаще всего это статин, который снижает уровень общего, плохого холестерина, нейтральных жиров, повышает концентрацию хорошего.

Действующие вещества	Торговые названия
Амлодипин + аторвастатин + периндоприл	Липертанс
Амлодипин + лизиноприл + розувастатин	Эквамер

Комбинированные препараты от гипертонии: список самых эффективных лекарств

Наиболее часто врачами назначаются сочетания препаратов, которые им известны лучше всего. Самые популярные представители комплексной терапии приведены в таблице.

Действующие вещества	Торговые названия
Тиазид + иАПФ
Гидрохлортиазид + лизиноприл	Ирузид; Лизоретик; Листрил.
Гидрохлоротиазид + эналаприл	Берлиприл плюс; Рениприл ГТ; Энап-HЛ.
Гидрохлортиазид + рамиприл	Вазолонг Н; Рамазид Н.
Индапамид + эналаприл	Энзикс; Энзикс дуо.
Гидрохлортиазид + каптоприл	Капозид
Тиазид + сартан
Гидрохлортиазид + лозартан	Гизаар
Гидрохлортиазид + телмисартан	Телзап Плюс
Тиазид + бета-блокатор
Хлорталидон + атенолол	Теноретик; Тенонорм; Тенорик.
Гидрохлортиазид + метопролол	Лопрессор
Гидрохлортиазид + пропранолол	Индерид
Тиазид + антагонист кальция
Гидрохлортиазид + амлодипин	Азомекс Н
Амлодипин + индапамид	Арифам
Сартан + антагонист кальция
Валсартан + амлодипин	Артинова АМ; Вамлосет; Диотензин; Эксфорж.
Ирбесартан + амлодипин	Апроваск
Лозартан + амлодипин	Амзаар; Амлотоп Форте; Лозап АМ; Лортенза.
иАПФ + антагонист кальция
Беназеприл + амлодипин	Лотрель
Лизиноприл + амлодипин	Де-Криз; Тенлиза; Эквакард.
Трандолаприл + верапамил ER	Тарка
Эналаприл + фелодипин	Лексель
Бета-блокатор + антагонист кальция
Бисопролол + амлодипин	Конкор АМ
Метопролол + фелодипин	Логимакс

Список опасных сочетаний

Совместное использование лекарств может усиливать негативные эффекты друг друга или быть неэффективным. Поэтому при комбинированном лечении гипертонии не рекомендуется сочетать следующие препараты (5).

Комбинация	Возможные последствия
иАПФ + сартаны	Повышенный риск развития терминальной стадии болезни почек, инсульта особенно у больных сахарным диабетом
Мочегонное средство + вазодилататоры	Гипокалиемия
Мочегонное средство + бета-адреноблокатор	Гипокалиемия, дислипидемия
Недигидропиридиновый антагонист кальция + бета-адреноблокатор	Атриовентрикулярная блокада, брадикардия
Дигидропиридиновый антагонист кальция + альфа-блокатор	Пониженное давление
Альфа-блокатор + мочегонное	Ортостатическая гипотония, «эффект первой дозы»
Ингибитор АПФ/сартан + калийсберегающий диуретик	Повышение концентрации калия
Ингибитор АПФ + альфа/блокатор	Гипотония
Гидралазин + дигидропиридиновый АК	Тахикардия, ишемия миокарда

Также при назначении комплексных средств принимается во внимание статус больного, наличие сопутствующих заболеваний:

сочетание антагонист кальция + сартан/иАПФ противопоказано при серьезных почечных проблемах, тяжелой печеночной недостаточности, сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, сужении аорты;
бета-блокаторы + тиазиды не используют для лечения больных с брадикардией, пониженным давлением, атриовентрикулярной блокадой, синдромом синусного узла, феохромоцитомой, не контролированной сердечной недостаточностью;
совместный прием диуретиков + иАПФ/сартанов не рекомендован пациентам, имеющим непроходимость/сужение желчных путей, тяжелые нарушения функции печени/почек, гипокалиемию, гиперкальциемию.

Большинство комбинированных препаратов противопоказано беременным, кормящим женщинам.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: современные подходы к лечению артериальной гипертензии

Сердечно–сосудистая заболеваемость (ССЗ) и смертность (ССС) тесно связана с артериальной гипертензией (АГ), контроль которой является одной из важнейших медицинских проблем. В последние годы произошли значительные изменения в определении подходов к диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ). Показано, что взаимоотношение между уровнем АД и риском ССЗ и ССС является величиной постоянной и не зависит от других факторов риска.

В возрасте 40–70 лет при увеличении систолического АД (САД) на 20 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) на 10 мм рт.ст. риск ССЗ и ССС возрастает вдвое. В связи с этим вопросы, касающиеся уточнения характеристик АГ, разработки новых принципов ее лечения, продолжают оставаться предметом многочисленных исследований, на основе которых создаются уточненные и выверенные рекомендации. Опубликованные в 1997 году материалы VI Отчета Объединенной комиссии по профилактике, выявлению и лечению АГ (JNC VI) стали существенным шагом в изменении наших представлений о подходах к больным с АГ. В последние годы повсеместное распространение получили Рекомендации ВОЗ и МОАГ (1999 г.). На основе этих рекомендаций были созданы национальные рекомендации, в том числе и в России (2001 г.). Дальнейшие исследования по этой проблеме привели к необходимости пересмотра некоторых положений данных рекомендаций, что, однако, не меняет их общей концепции.

По–прежнему, и это особенно важно, целью лечения АГ является максимальное снижение артериального давления (АД) для уменьшения сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности . Новые предложения по классификации и принципам лечения АГ изложены в Рекомендациях по лечению артериальной гипертензии Европейского общества артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003 г.) и VII Отчете Объединенной комиссии по профилактике, выявлению и лечению АГ в 2003 году (JNC VII). Они призваны упорядочить некоторые положения, содержащиеся в предыдущих рекомендациях. Важное место во всех рекомендациях по лечению АГ занимают вопросы выбора антигипертензивной терапии, которые сегодня имеют обоснование в рамках системы доказательной медицины.

В настоящее время для леченияАГ рекомендуется использовать препараты 5 классов: тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, ? –адреноблокаторы, антагонисты кальция и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также их комбинации.

История создания БАР связана с уточнением роли различных рецепторов АТII, в связи с чем появились альтернативные по отношению к иАПФ подходы к блокаде РААС через АТ1 рецепторную систему. В настоящее время известно, что АТII реализует свои эффекты через два типа рецепторов – АТ1 и АТ2. Эти рецепторы находятся в самых различных тканях и органах.

Основными свойствамиАТ1–рецепторов являются медиация вазоконстрикции и повышение АД, реабсорбции натрия в почечных канальцах, пролиферации клеток, в том числе гладкомышечных клеток в сосудах и сердце, что приводит к ремоделированию сосудистой стенки, гипертрофии миокарда, а также снижение эндотелиальной функции и усиление транспорта липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сосудистую стенку. Для АТ1–рецепторов также характерна активация симпатико–адреналовой системы, повышение чувствительности барорецепторов, задержка жидкости в организме. Свойства АТ2–рецепторов во многом противоположны.

В качестве примера необходимости сохранения функции АТ2–рецепторов можно привести результаты исследований Busche et al. Ими было показано, что в нормальных условиях экспрессия АТ1–рецепторов наблюдается в 40% кардиомиоцитов, а экспрессия АТ2–рецепторов – только в 10% кардиомиоцитов. Однако, при возникновении инфаркта миокарда это отношение принципиально меняется и в течение 7 дней после повреждения экспрессия АТ2–рецепторов наблюдается в 50% кардиомиоцитов. Таким образом, в результате использования БАР не только осуществляется блокада АТ1–рецепторов, но и сохраняется возможность компенсаторных эффектов АТ2–рецепторов. Как следствие снижается окислительный стресс, улучшается функционирование эндотелия сосудов, снижаются темпы пролиферации клеток, тормозится процесс атеросклеротического повреждения сосудов. Аналогичные процессы наблюдаются и в мозгу, где обнаружены и АТ1 и АТ2–рецепторы. Установлено, что АТ2–рецепторы играют исключительно важную роль в процессах нейрорегенерации. В эксперименте было показано, что стимуляция АТ2–рецепторов в мозгу АТII в условиях блокады АТ1–рецепторов приводит к регенерации аксонов после искусственного разрушения зрительного нерва. Первыми неселективными препаратами со свойствами блокаторов АТ рецепторов были пептидный аналог АТII саралазин, синтезированный в 1982 году, и сарил. Однако в клинической практике используются только непептидные селективные блокаторы АТ1–рецепторов, оказывающие длительное и отчетливое антигипертензивное действие. Химическое строение БАР различно.

Выделяют бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан), небифениловые нететразолоновые производные (эпросартан), небифениловые производные тетразола (телмисартан) и негетроциклическиесоединения (валсартан). Фармакологические характеристики БАР имеют значительные отличия, что безусловно влияет на продолжительность их действия, эффективность контроля АД и защитные свойства в отношении сердечно–соссудистой системы (ССС) (табл.

Все препараты этой группы более чем на 90% связываются с белками. Длительность действия большинства БАР значительна, что позволяет осуществлять контроль за АД 24 ч в сутки при приеме препарата 1 раз в день. Только лозартан иногда назначают 2 раза в день. Важность этих характеристик БАР следует иметь в виду при оценке органопротективных свойств препаратов и способности их профилактивровать серьезные сердечно–сосудистые осложнения (ССО). В целом ряде исследований показано, что в утренние часы (с 6.00 до 12.00) имеется повышенный риск таких ССО как внезапная смерть, острый инфаркт миокарда, стенокардия, немая ишемия миокарда, мозговой инсульт. Это в том числе объясняется повышением активности симпатической нервной системы (СНС), что приводит к утреннему подъему АД. Активность РААС также влияет на возникновение утреннего подъема АД. В исследованиях Gordon et al. показано, что в течение дня активность ренина плазмы ниже, чем в ночные часы, а своего пика она достигает к 8.00. В последних исследованиях получены свидетельства более сложных механизмов регуляции циркадной вариабельности АД, однако концепция о значении повышения активности ренина плазмы сохранила свое лидирующее значение. В этом смысле контроль АД БАР можно считать целесообразным как с точки зрения влияния на патофизиологические механизмы, приводящие к утреннему подъему АД, так и с позиций защищенности пациентов на периодначала действия препарата при очередном утреннем приеме. Однако различия во времени полувыведения препаратов влияют на целый ряд характеристик, связанных с контролем АД в течение суток. В этом смысле большое значение имеет определение такого показателя, как отношение остаточного эффекта (степени снижения АД через 24 часа после приема препарата) к пиковому эффекту (степени снижения АД на максимуме действия препарата). В целом ряде плацебоконтролируемых исследований было показано, что у всех БАР эта величина превышает 50%. У телмисартана, препарата с самым большим временем полувыведения, этот индекс составляет 92% для систолического АД (САД) и около 100% для диастолического АД (ДАД).

Хорошо известно, что различный профиль побочных эффектов современных антигипертензивных препаратов, таких как диуретики, ? –блокаторы, иАПФ, блокаторы кальциевых каналов, может ограничивать приверженность больных лечению и соответственно – общую эффективность терапии. Показано, что вероятность прекращения лечения больным существенным образом связана с тем, какой препарат назначается для начальной терапии. Многочисленные анализы назначений различных гипотензивных препаратов показали, что % пациентов, продолжающих антигипертензивную терапию БАР в течение 2 лет, значительно выше, чем другими препаратами (рис. 2). Это объясняется в том числе и тем, что частота побочных эффектов у БАР такая же, как и при использовании плацебо. Из описанных побочных эффектов можно назвать головные боли, головокружение, слабость, инфекции верхних дыхательных путей, миалгии. Особо следует отметить, что у БАР отсутствует действие на уровень брадикинина, что, с одной стороны, значительно снижает частоту возникновения нежелательных явлений, свойственных иАПФ, таких как сухой кашель и ангионевротический отек, а с другой стороны позволяет избегать возникновения почечных осложнений терапии иАПФ (снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина сыворотки и гиперкалиемии). Противопоказаниями к применению БАР являются беременность и индивидуальная непереносимость. Препараты следует с острожностью применять при значительной почечной недостаточности, патологии желчевыводящих путей, в связи с тем, что БАР в основном выводятся из организма с желчью, при значительной дегидратации.

Органопротективное действие БАР и их способность влиять на конечные точки доказаны в целом ряде клинических исследований. Первым завершившимся исследованием такого рода было исследование LIFE ( The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study). Результаты этого исследования показали, что препарат класса БАР лозартан имел более выраженную эффективность в плане снижения сердечно–сосудистой заболеваемости, особенно мозгового инсульта, и смертности по сравнению со «старым» антигипертензивным средством ? –блокатором атенололом. Доказано, что БАР играют важную роль в обеспечении защиты головного мозга. Впервые это было обнаружено уже в упоминавшемся исследовании LIFE. Завершено исследование SCOPE (The Study of Cognition and Prognosis in Elderly Hypertensives ), оценивавшее эффективность блокатора АТ1–рецепторов кандесартана в отношении сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности при лечении АГ у пожилых больных, а также влияние снижения АД у этой категории больных на когнитивные функции.

Получены данные о высокой эффективности БАР у пациентов с сахарным диабетом, что позволило рекомендовать эти препараты в качестве препаратов первого выбора для лечения больных с АГ, сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. В исследовании RENAAL ( The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) показано, что в группе лозартана в сравнении с плацебо, отмечено снижение протеинурии на 35%, снижение риска удвоения сывороточного креатинина на 25%, а также снижение на 28% риска развития терминальной почечной недостаточности. В исследовании IDNT (The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) получены аналогичные результаты. Исследование IRMA 2 ( The Irbesartan MAU in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes) показало, что препарат из группы БАР ирбесартан вызывает дозозависимое снижение частоты развития микроальбкминурии. Успешными оказались результаты использования БАР у пациентов с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка. В качестве примера можно привести исследование CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy). По результатам этого исследования кандесартан не уступает эналаприлу по способности вызывать регресс гипертрофии миокарда.

Имеются и другие данные, подтверждающие высокую эффективность БАР по отношению гипертрофии миокарда. Так в исследовании LIFE и некоторых других исследованиях показано, что лозартан не только значительно уменьшает гипертрофию, но и способен снижать концентрацию натрийуретического пептида. Выводы, которые были сделаны по результатам этих и некоторых других исследований, позволили сформулировать показания к применению БАР у пациентов с АГ . В Рекомендациях по лечению артериальной гипертензии Европейского общества артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003 г.) – это нефропатия при сахарном диабете II типа, микроальбуминурия при сахарном диабете, протеинурия, гипертрофия миокарда левого желудочка и кашель при лечении иАПФ. В VIII Отчете Объединенной комиссии по профилактике, выявлению и лечению АГ (JNC VII) БАР рекомендуется применять при сердечной недостаточности, сахарном диабете, нефропатии. Клиническая эффективность БАР хорошо изучена в многочисленных исследованиях. Это позволило получить достоверные данные о всех препаратах этой группы, используемых в настоящее время.

Обладает самостоятельной фармакологической активностью. Эффективен в дозах 80 мг и 160 мг. Установлено, что при применении препарата в дозе 80 мг он обеспечивает коррекцию САД и ДАД более, чем у 70% больных. Быстро всасывается из желудочно кишечного тракта. Концентрация валсартана достигает максимума через 2 часа после приема. Переносимость валсартана хорошая. В целом частота нежелательных эффектов не отличается от плацебо. Валсартан не влияет на уровень холестерина, триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты в сыворотке крови. Имеются данные о способности валсартана вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, препарат успешно используется при сердечной недостаточности, почечной нефропатии, сахарном диабете. Основные исследования VALUE, NAVIGATOR, MARVAL.

При артериальной гипертензии ирбесартан назначают в дозе 150–300 мг один раз в сутки. В клинических исследованиях было показано, что препарат обеспечивает надежный контроль АД более, чем у 70% пациентов. Показана эффективность препарата у больных с поражением почек, а также при сахарном диабете. Максимальный эффект ирбесартана наблюдается через 3–6 часов после приема. Антигипертензивный эффект ирбесартана наблюдается в течение года и более. Как и лосартан рекомендуется к применению не только у взрослых, но и у детей и подростков. Основные исследования IDNT, IRMA 2, ACTIVE.

Максимальный эффект развивается к 4–8 часу, а продолжительность действия составляет более 24 часов. Начальная доза составляет 4 мг 1 раз в день с последующим увеличением дозы до 8–16 мг в сутки. По данным крупных плацебо–контролируемых исследований, антигипертензивный эффект кандесартана дозозависимый. Антигипертензивный эффект наблюдается у 81% пациентов, а полная нормализация ДАД у 74% больных. Основные исследования RESOLVD, CHARM , SCOPE .

В контролируемых многоцентровых клинических исследованиях показано, что лозартан в дозе 50–100 мг в сутки однократно может контролировать уровень АД в течение 24 часов. Он снижает как уровень САД, так и ДАД у больных с мягкой и умеренной гипертензией. Однако при приеме препарата в дозе 25 мг следует назначать препарат 2 раза в сутки. В среднем лозартан снижает САД на 10–20% и ДАД на 6–18%. К препарату не развивается толерантность при использовании его в течение 3 лет. Общая частота побочных эффектов при применении лозартана меньше, чем при применении плацебо.

При артериальной гипертензии назначается в дозах от 40 до 160 мг. Характеризуется наиболее длительным действием и максимальным показателем отношения остаточный эффект/пиковый эффект. Контролирует АД в течение более, чем 24 часа. У телмисартана выявлено постепенное начало действия с достоверным снижением АД через одну неделю. В некоторых исследованиях показано, что этот препарат обладает способностью активировать PRAR– ? рецепторы, что можно использовать при лечении больных с АГ в сочетании с метаболическим синдромом. Основные исследования программы ONTARGET и PROTECTION.

При лечении больных мягкой и умеренной гипертензией эпросартан может применяться однократно в дозе 600–1200 мг. По результатам некоторых исследований эпросартан способен снижать ДАД на 20% и САД на 29%. Он обладает хорошей переносимостью. Частота побочных эффектов сопоставима с плацебо. Имеются данные о двойном эффекте эпросартана – сочетании АТ1–блокады с симпатолитическим эффектом. Основные исследования MOSES, STARLET. Отдельно следует отметить тот факт, что у многих пациентов с АГ БАР можно и нужно комбинировать с другими гипотензивными препаратами. Обоснованием этогоподхода являются многочисленные свидетельства того, что даже при 1 степени АГ монотерапия любыми антигипертензивными средствами эффективна только у 60% больных, а при АГ 2 и 3 степени, как было показано в исследовании HOT , антигипертензивная терапия была эффективна только у 25–40% больных. Причем анализировался антигипертензивный эффект только в отношении ДАД. Считается, что наиболее рационально комбинировать БАР с диуретиками и антагонистами кальция. Возможно и комбинированное применение иАПФ и БАР. Теоретические предпосылки такой комбинации заключаются в естественном желании обеспечить достижение полной блокады РААС как с целью нормализации АД, так и для обеспечения наиболее полных органопротективных эффектов этих препартов. В целом ряде исследований было показано, что при комбинации БАР и иАПФ, в частности при комбинации лозартана и эналаприла, удается получить достоверное дополнительное снижение АД. Такие же данные были получены при оценке результатов сочетанного применения эпросартана и эналаприла. Тем не менее результаты некоторых других исследований не подтверждают эти данные. В экспериментах также наблюдаются противоречивые результаты, далеко не всегда демонстрирующиеся кумуляцию эффектов этих классов препаратов. На сегодняшний день рекомендуется использовать такую рекомендацию только в случаях неконтролируемой гипертензии при доказанной гиперактивации РААС.

1. Guidelines Sub–Commitee. 1999 World Health Organization – International Society of hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151–183.
2. Рекомендации по профилактике диагностике и лечению артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия 2001; 7(1), Приложение: 4–16.
3. 2003 European Society of hypertension – European Society of cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. – J Hypertens 2003; 21: 1011–1053.
4. The seventh report of the Joint National Commitee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. The JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560–2573.
5. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Цереброваскулярные осложнения АГ. Возможности антагонистов рецепторов ангиотензина II. Сердце, т.2, №4, 2003, стр.165–172.
6. Stephen S.C., Pershadsingh H.A., Ho C.I. et al. Identification of telmisartan as f unique angiotensin II receptor antagonist with selective PRAR? –modulating activity. Hypertension, vol. 43, 5, p.993–1002.
7. Лазебник Л.Б., Милюкова О.М., Комиссаренко И.А. Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Москва, 2001, 56 с.
8. Lucius R., Galliant S., Busche S. Et al. Beyond blood pressure: new roles for angiotensin II. Cell Mol Life Sci vol. 56, 1999, p. 1008–1019.
9. Unger T. Blood pressure lowering and rennin angiotensin system blockade. J.Hypertens, Vol.21, suppl. 6, 2003, p. S3–7.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.